Die zentralen Thesen
- Ein neuartiger Messenger-RNA (mRNA)-Impfstoff wurde der erste COVID-19-Impfstoff, der in den USA für den Notfalleinsatz zugelassen wurde
- Forscher arbeiten an 10 verschiedenen bestehenden Impfstoffmodellen, um COVID-19-Impfstoffe zu entwickeln
- Ein Impfstoff muss mindestens 70 % wirksam sein, um COVID-19 auszurotten
- Die schnelle Verfolgung eines Impfstoffs bedeutet, Sicherheitsvorkehrungen zu umgehen
Der Wettlauf um einen sicheren und wirksamen Impfstoff gegen COVID-19 (Coronavirus-Krankheit 2019) ist ohne Beispiel in der modernen Medizingeschichte. Nicht seit der AIDS-Pandemie, wenn in den 1980er und 90er Jahren Wissenschaftler, Regierungen und Unternehmen koordiniert zusammenkommen, um Wissen und Ressourcen auszutauschen, die eines Tages zur Entwicklung eines vollständig schützenden Impfstoffs führen können.
Wie bei der AIDS-Pandemie müssen Wissenschaftler viel über das Virus lernen.
Aber es gibt Hoffnung. Im Dezember 2020 befanden sich nicht weniger als 233 Impfstoffkandidaten in der aktiven Entwicklung in Nordamerika, Europa und Asien1 mit dem Ziel, bis 2021 mindestens einen vollständig auf den Markt zu bringen.
Am 11. Dezember erteilte die Food and Drug Administration (FDA) eine Notfallgenehmigung für einen von Pfizer und BioNTech gemeinsam entwickelten COVID19-Impfstoffkandidaten.2 Diese Notfallanwendung ist für Personen ab 16 Jahren zugelassen. Ein weiterer COVID-19-Impfstoffkandidat von Moderna erhielt am 18. Dezember die Genehmigung für den Notfalleinsatz
Warum das wichtig ist
So entmutigend die Herausforderungen auch erscheinen mögen, ein Impfstoff bleibt der effektivste Weg, um die globalen Sperren und sozialen Distanzierungsmaßnahmen zu verhindern, die die frühe COVID-19-Pandemie definiert haben.
Ziele und Herausforderungen
Die Timeline selbst stellt enorme Herausforderungen. Angesichts der Tatsache, dass die Entwicklung von Impfstoffen vom Beginn der präklinischen Forschung bis zur endgültigen behördlichen Zulassung durchschnittlich 10,71 Jahre dauert,5 haben Wissenschaftler die Aufgabe, den Zeitplan auf eine Weise zu verkürzen, die in der Impfstoffforschung weitgehend unbekannt ist.
Damit ein Impfstoff als lebensfähig angesehen werden kann, muss er sicher, kostengünstig, stabil, leicht im Produktionsmaßstab hergestellt und möglichst vielen der 7,8 Milliarden Menschen, die auf dem Planeten leben, verabreicht werden.
Wenn ein Impfstoff die Pandemie beenden soll, muss er gleichzeitig eine hohe Wirksamkeit aufweisen, die sogar über der des Grippeimpfstoffs liegt. Alles andere kann die Ausbreitung von Infektionen mildern, aber nicht stoppen.
Nur 6% der Impfstoffe in der Entwicklung reichen von der präklinischen Forschung bis zur Markteinführung.5
Impfstoffwirksamkeit
Damit ein Impfstoff COVID-19 vollständig ausrotten kann, muss er laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) auf Bevölkerungsbasis mindestens 70 % wirksam sein und mindestens ein Jahr lang anhaltenden Schutz bieten. Auf dieser Ebene wäre das Virus bei der Übertragung von Mensch zu Mensch weniger in der Lage zu mutieren und würde eher eine Herdenimmunität erzeugen (bei der große Teile der Bevölkerung eine Immunresistenz gegen das Virus entwickeln).6
Diese Benchmarks sind unglaublich ehrgeizig, aber nicht unmöglich.
Bei einer Wirksamkeit von 60 % behauptet die WHO, dass es immer noch zu Ausbrüchen kommen würde und dass sich die Herdenimmunität nicht aggressiv genug aufbauen würde, um die Pandemie zu beenden.
Ein COVID-19-Impfstoff mit einer Wirksamkeit von 50 % würde zwar für Personen mit hohem Risiko von Vorteil sein, würde jedoch weder Ausbrüche verhindern noch die Belastung der Gesundheitssysteme an vorderster Front im Falle eines Ausbruchs verringern.
Laut den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) betrug die Wirksamkeit des Influenza-Impfstoffs beispielsweise während der Grippesaison 2019-2020 weniger als 45 %. Einige der einzelnen Impfstoffkomponenten waren nur zu 37 % wirksam.7
mRNA-Impfstoffe für COVID-19
Pfizer gab am 18. November bekannt, dass seine Impfstoff-Phase-III-Studie 95 % Wirksamkeit gegen COVID-19 gezeigt hat. Moderna gab am 30. November bekannt, dass seine Impfstoff-Phase-III-Studie insgesamt 94 % Wirksamkeit gegen COVID-19 und auch 100 % Wirksamkeit gegen schwere Krankheiten zeigte.9 Die Überprüfung dieser Studien steht noch aus.
Gesundheitsbehörden können einen Impfstoff mit weniger als optimaler Wirksamkeit genehmigen, wenn der Nutzen (insbesondere für ältere und arme Menschen) die Risiken überwiegt.
Kosten
Ein Impfstoff kann nicht als lebensfähig angesehen werden, wenn er nicht erschwinglich ist.
Im Gegensatz zum Grippeimpfstoff, der durch Injektion von Hühnereiern mit dem Virus in Massenproduktion hergestellt wird, können weder COVID-19 noch einer seiner Coronavirus-Cousins (wie SARS und MERS) in Eiern reproduziert werden. Daher ist eine ganz neue Produktionstechnologie erforderlich, um das Produktionsvolumen des jährlichen Grippeimpfstoffs zu erreichen, von dem jedes Jahr über 190 Millionen Dosen in den USA geliefert werden.10
Neue genetische Impfstoffe, darunter die Impfstoffkandidaten Pfizer-BioNTech und Moderna, werden in Reagenzgläsern oder Tanks entwickelt. Sie müssen nicht in Eiern oder Zellen gezüchtet werden, was Zeit und Kosten bei der Entwicklung spart.11 Obwohl dies das erste Mal ist, dass sie in Massenproduktion hergestellt werden, sind die vollen Kosten und die Logistik noch unbekannt.
Die USA haben Verträge über den Kauf von Dosen der mRNA-Impfstoffkandidaten von Pfizer-BioNTech und Moderna, aber die Kosten und die Zugänglichkeit dieser und anderer Impfstoffe in vielen Ländern der Welt sind noch unbestimmt.
Die US-Regierung hat mit Pfizer und BioNTech einen Vertrag über eine Erstbestellung von 100 Millionen Dosen für 1,95 Milliarden US-Dollar und die Rechte zum Erwerb von bis zu 500 Millionen zusätzlichen Dosen. Diejenigen, die den Impfstoff erhalten, erhalten ihn kostenlos.12 Der Impfstoff hat auch eine Notfallgenehmigung in Großbritannien, Bahrain, Saudi-Arabien, Kanada und Mexiko erhalten.
Die Bundesregierung hat mit Moderna einen 1,5-Milliarden-Dollar-Vertrag über 100 Millionen Dosen des Impfstoffs und die Option, weitere 400 Millionen Dosen zu erwerben (sie hat bereits weitere 100 Millionen beantragt). Es half auch, seine Entwicklung mit einem Vertrag über 955 Millionen US-Dollar zu finanzieren, wodurch sich die Gesamtsumme auf 2,48 Milliarden US-Dollar erhöht.9 Wenn es eine Notfallgenehmigung erhält, wird es auch Menschen in den USA kostenlos zur Verfügung gestellt.
Verteilung
Nach der Entwicklung von COVID-19-Impfstoffen besteht die nächste Herausforderung darin, sie gerecht zu verteilen, insbesondere wenn die Produktionskapazität begrenzt ist. Dies erfordert umfangreiche epidemiologische Untersuchungen, um festzustellen, welche Bevölkerungsgruppen dem höchsten Krankheits- und Todesrisiko ausgesetzt sind.
Um diese Bedenken zu umgehen, empfahlen einige Experten, die Finanzierung auf bewährte Impfstoffmodelle zu lenken, die eher skalierbar sind, als auf experimentelle Modelle, die möglicherweise Milliarden von Dollar an strukturellen Investitionen erfordern, bevor die erste Zuteilung des Impfstoffs überhaupt erfolgt produziert.13
Es wurden jedoch große Investitionen in experimentelle Impfstoffe getätigt, auch wenn sie Herausforderungen für die Massenverteilung darstellen, einschließlich potenzieller Kosten und extremer Kälteanforderungen für den Pfizer-BioNTech-Impfstoff, die spezielle Gefriergeräte erfordern.
Pfizer und BioNTech prognostizieren eine weltweite Produktion von bis zu 50 Millionen Dosen im Jahr 2020 und bis zu 1,3 Milliarden Dosen bis Ende 2021.12 Moderna prognostiziert eine Produktion von ungefähr 20 Millionen Dosen, die bis Ende 2020 in den USA versandfertig sind, und eine weltweite Produktion von 500 Millionen bis 1 Milliarde Dosen im Jahr 20211,9
Ethische Dilemmata
Die schnelle Nachverfolgung eines Impfstoffs minimiert einige der Kontrollen und Abwägungen, die die Sicherheit der Menschen gewährleisten sollen. Dies bedeutet nicht, dass dies unmöglich ist. Es erfordert lediglich eine stärkere Aufsicht von Aufsichtsbehörden wie der WHO, den National Institutes of Health (NIH), der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und der chinesischen Food and Drug Administration (CFDA), um sicherzustellen, dass die Forschung sicher durchgeführt wird und
Selbst mit größerer regulatorischer Aufsicht hat das Rennen um die Herstellung eines marktreifen Impfstoffs innerhalb von zwei Jahren Bedenken bei Ethikern geweckt, die argumentieren, dass man einen Impfstoff nicht schnell und sicher entwickeln kann.
„Herausforderungsstudien“ umfassen beispielsweise die Rekrutierung von zuvor nicht infizierten, gesunden jungen Erwachsenen, die nach einer Impfung mit dem Impfstoffkandidaten direkt COVID-19 ausgesetzt sind.14 Wenn sich ein Herausforderungsimpfstoff in dieser Niedrigrisikogruppe als sicher und wirksam erweist , wäre der nächste Schritt die Rekrutierung von Erwachsenen mit höherem Risiko in einer traditionellen Doppelblindstudie. Während Herausforderungen wie diese bei weniger tödlichen Krankheiten wie der Grippe eingesetzt werden, ist es erheblich riskanter, Menschen bewusst COVID-19 auszusetzen.
Da die COVID-19-Forschung von präklinischen Studien zu größeren Studien am Menschen übergeht, werden Dilemmata wie diese die Regulierungsbehörden unter Druck setzen, zu entscheiden, welche Risiken an dieser neuen Grenze „akzeptabel“ sind und welche nicht.
Wo soll man anfangen
Wissenschaftler fangen bei der Entwicklung ihrer COVID-19-Impfstoffmodelle (sogenannte Plattformen) nicht bei Null an. Es gibt nicht nur wirksame Impfstoffe, die auf verwandten Viren basieren, sondern auch experimentelle, die einen teilweisen Schutz gegen Coronaviren wie MERS und SARS gezeigt haben.15
COVID-19 gehört zu einer großen Gruppe von Viren, die als RNA-Viren bezeichnet werden und zu denen Ebola, Hepatitis C, HIV, Influenza, Masern, Tollwut und eine Vielzahl anderer Infektionskrankheiten gehören. Diese sind weiter unterteilt in:
- RNA-Viren der Gruppe IV: Dazu gehören Coronaviren, Hepatitisviren, Flaviviren (in Verbindung mit Gelbfieber und West-Nil-Fieber), Polioviren und Rhinoviren (eines von mehreren Erkältungsviren16
- Coronaviridae: Eine Familie von RNA-Viren der Gruppe IV, die vier Coronavirus-Stämme umfasst, die mit der Erkältung in Verbindung stehen, und drei, die schwere Atemwegserkrankungen verursachen (MERS, SARS und COVID-19)1717
Erkenntnisse aus diesen Viren, auch wenn sie nur spärlich sind, können Forschern die Beweise liefern, die sie zum Aufbau und Testen ihrer Plattformen benötigen. Selbst wenn eine Plattform versagt, kann sie den Forschern die Richtung tragfähigerer Plattformen weisen.
Auch unter den vielen RNA-Viren der Gruppe IV wurden seit der ersten Gelbfieberimpfung 1937 nur eine Handvoll Impfstoffe (Polio, Röteln, Hepatitis A, Hepatitis B) entwickelt.18 Bislang gibt es keine vollständig zugelassenen Impfstoffe gegen Coronaviren und in den USA zugelassen.
Modelle für die Impfstoffentwicklung
Der Wettlauf um einen wirksamen COVID-19-Impfstoff wird zum großen Teil von der WHO und globalen Partnern wie der kürzlich gegründeten Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) koordiniert. Die Rolle dieser Organisationen besteht darin, die Forschungslandschaft zu beaufsichtigen, damit Ressourcen an die vielversprechendsten Kandidaten gelenkt werden können.
CEPI skizzierte die verschiedenen Plattformen, auf denen COVID-19 aufbauen kann.19 Einige sind aktualisierte Modelle, die auf den Polio-Impfstoffen von Salk und Sabin der 1950er und 60er Jahre basieren. Andere sind Impfstoffe der nächsten Generation, die auf Gentechnik oder neuartigen Abgabesystemen (sogenannten Vektoren) beruhen, um auf Atemwegszellen abzuzielen.20
Jede der vorgeschlagenen Plattformen hat Vor- und Nachteile. Einige der Impfstofftypen lassen sich leicht im Produktionsmaßstab herstellen, sind jedoch in ihrer Reaktion allgemeiner (und daher weniger wahrscheinlich, dass sie die zur Beendigung der Pandemie erforderlichen Wirksamkeitsraten erreichen). Andere neuere Modelle können eine stärkere Reaktion hervorrufen, aber es ist wenig darüber bekannt, was der Impfstoff kosten könnte oder ob er weltweit hergestellt werden kann.
Von den 10 von CEPI skizzierten Impfstoffplattformen haben fünf noch nie einen lebensfähigen Impfstoff für den Menschen hergestellt. Trotzdem haben einige (wie die DNA-Impfstoffplattform) wirksame Impfstoffe für Tiere entwickelt.21
Impfstoffentwicklungsprozess
Auch wenn die Stadien der Impfstoffentwicklung komprimiert werden, wird der Prozess, nach dem COVID-19-Impfstoffe zugelassen werden, mehr oder weniger gleich bleiben. Die Stufen können wie folgt unterteilt werden:22
- Präklinisches Stadium
- Klinische Entwicklung
- Aufsichtsrechtliche Prüfung und Zulassung
- Herstellung
- Qualitätskontrolle
Die präklinische Phase ist der Zeitraum, in dem Forscher Machbarkeits- und Sicherheitsdaten zusammen mit Beweisen aus früheren Studien zusammenstellen, um sie den staatlichen Aufsichtsbehörden zur Testgenehmigung vorzulegen. In den Vereinigten Staaten überwacht die FDA diesen Prozess. Andere Länder oder Regionen haben ihre eigenen Aufsichtsbehörden.
Die klinische Entwicklung ist die Phase, in der die eigentliche Forschung am Menschen durchgeführt wird. Es gibt vier Phasen:
- Phase I zielt darauf ab, die beste Dosis mit den wenigsten Nebenwirkungen zu finden. Der Impfstoff wird in einer kleinen Gruppe von weniger als 100 Teilnehmern getestet. Ungefähr 70 % der Impfstoffe überstehen dieses Anfangsstadium.23
- Phase II erweitert die Tests auf mehrere hundert Teilnehmer, basierend auf der als sicher geltenden Dosis. Die Aufschlüsselung der Teilnehmer wird der allgemeinen Demografie der Menschen mit COVID-19-Risiko entsprechen. Ungefähr ein Drittel eines Kandidaten der Phase II wird es in die Phase III schaffen.23
- Phase III umfasst Tausende von Teilnehmern an mehreren Standorten, die nach dem Zufallsprinzip ausgewählt werden, um entweder den echten Impfstoff oder ein Placebo zu erhalten. Diese Studien sind in der Regel doppelblind, sodass weder Forscher noch Teilnehmer wissen, welcher Impfstoff verabreicht wird. Dies ist die Phase, in der die meisten Impfstoffe versagen.
- Phase IV findet nach der Zulassung des Impfstoffs statt und dauert mehrere Jahre, um die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs in der Praxis zu bewerten. Diese Phase wird auch als "Post-Marketing Surveillance" bezeichnet.
COVID-19-Impfstoffe: Bleiben Sie auf dem Laufenden, welche Impfstoffe verfügbar sind, wer sie bekommen kann und wie sicher sie sind.
Zeitliche Koordinierung
So einfach der Prozess auch ist, es gibt mehrere Dinge, die über das Versagen des Impfstoffs hinausgehen, die den Prozess um Monate oder Jahre verlängern können. Unter ihnen ist das Timing. Obwohl ein Impfstoffkandidat idealerweise während eines aktiven Ausbruchs getestet werden sollte, kann es schwierig sein zu wissen, wo oder wann ein solcher Ausbruch auftreten könnte.13
Selbst in stark betroffenen Gebieten wie New York City und Wuhan, China, in denen ein weiterer Ausbruch unmittelbar bevorzustehen scheint, können Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens eingreifen, um Krankheiten zu verhindern, indem sie beispielsweise die Menschen verpflichten, sich wieder selbst zu isolieren. Dies ist wichtig, um die Gesundheit der Menschen zu erhalten, kann aber Impfstoffversuche über eine ganze Saison oder ein ganzes Jahr erstrecken.
Impfstoffkandidaten in der Pipeline
Mit Stand Dezember 2020 sind 56 Impfstoffkandidaten für die klinische Forschung zugelassen, während sich über 165 in der präklinischen Phase auf die behördliche Zulassung befinden.1
Von den zum Testen zugelassenen Plattformen gehören inaktivierte Impfstoffe zu den häufigsten. Dazu gehören Proteinuntereinheiten, die Antigene (Komponenten, die das Immunsystem am besten stimulieren) anstelle des gesamten Virus verwenden, und inaktivierte Ganzzellimpfstoffe, von denen einige "verstärkende" Mittel wie Aluminium verwenden, um die Antikörperantwort zu erhöhen.
RNA- und DNA-Impfstoffe sind ebenso gut vertreten wie vektorisierte Impfstoffe, die deaktivierte Erkältungsviren verwenden, um Impfstoffwirkstoffe direkt zu den Zellen zu transportieren.
Zu den weiteren Plattformen gehören virusähnliche Partikel, vektorisierte Impfstoffe in Kombination mit Antigen-präsentierenden Zellen und ein attenuierter Lebendimpfstoff, der eine abgeschwächte, lebende Form von COVID-19 verwendet, um eine Immunantwort zu stimulieren.1
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