En las últimas décadas, los científicos han logrado avances significativos en la comprensión de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). Ahora se sabe que la genética juega un papel importante en el riesgo y la aparición de AMD, y se cree que alrededor del 50% de los casos se heredan y se transmiten a través de líneas familiares.1
Factores de riesgo comunes para la degeneración macular
Hoy en día, se sabe que varios genes específicos están asociados con la AMD. Estos hallazgos no solo ayudan a los científicos a comprender mejor el mecanismo de la enfermedad, sino que abren la puerta al desarrollo de medicamentos de precisión que algún día puedan ayudar a prevenir o tratar la DMAE.
Características de AMD
La degeneración macular relacionada con la edad es la causa más común de ceguera en el mundo desarrollado y afecta a alrededor del 5% de la población mundial, incluidos unos 11 millones de estadounidenses. Por lo general, se desarrolla después de los 60 años.
La DMRE se manifiesta con cambios graduales en la pigmentación de la retina y el desarrollo de depósitos grasos (drusas) en la retina central, llamados mácula. La pérdida de la visión central puede ocurrir como resultado del deterioro progresivo de la retina (atrofia geográfica) y / o el sangrado o excreción de líquido de la capa vascular profunda en la retina, llamada coroides.
Existen numerosos factores de riesgo para la DMAE, muchos de los cuales están relacionados con el medio ambiente o la salud. Estos incluyen: 3
- Edad avanzada
- De fumar
- Alta presión sanguínea
- Colesterol alto
- Obesidad
- Enfermedad cardiovascular
- Hipermetropía
- Exposición excesiva al sol
- Historial de consumo excesivo de alcohol
- Ser mujer
Otros factores de riesgo de AMD están claramente relacionados con la genética de una persona. Estos incluyen el color claro de los ojos, algo que hereda de sus padres y antecedentes familiares de la enfermedad.
Patrones genéticos
Los científicos saben desde hace muchos años que la genética juega un papel importante en el desarrollo de la DMRE. Las investigaciones realizadas entre familias han demostrado que tener un familiar de primer grado con AMD, como un padre o un hermano, duplica el riesgo de contraer la enfermedad en comparación con las familias sin antecedentes de AMD (23,7% frente a 11,6% respectivamente) .1
Entre los gemelos, el riesgo de AMD en ambos hermanos varía entre el 46% y el 71%, según un estudio histórico de la Escuela de Salud Pública de Harvard. Como era de esperar, los gemelos monocigóticos (idénticos) tenían más probabilidades de tener DMAE debido a su genética compartida que los gemelos dicigóticos (fraternos) .4
También se observan patrones entre personas de diferentes razas. Si bien la AMD se ha considerado durante mucho tiempo una enfermedad que afecta más a los blancos que a los negros, investigaciones recientes sugieren que la asociación no es tan sencilla con otros grupos raciales o étnicos.
Según un análisis de 2011 publicado en el American Journal of Ophthalmology, los latinos tienen un mayor riesgo de DMAE no exudativa (DMAE seca) que los blancos, pero un riesgo menor de DMAE exudativa (DMAE húmeda), una etapa más avanzada de la enfermedad asociada con pérdida de visión central y ceguera.5
El mismo patrón ha surgido con los estadounidenses de origen asiático, que tienen más probabilidades de desarrollar DMAE que los blancos, pero menos probabilidades de progresar a una enfermedad grave.
Aún se desconoce cómo juega la ascendencia en estas dinámicas, pero los científicos han comenzado a avanzar en la comprensión de cómo contribuyen ciertos genes específicos.
Variantes genéticas vinculadas a AMD
El advenimiento de los estudios de asociación de todo el genoma en la década de 1990 permitió a los científicos identificar variantes genéticas comunes y raras asociadas con rasgos específicos y enfermedades genéticas. Curiosamente, la AMD fue una de las primeras enfermedades en las que se encontró una variante causal específica a través de la investigación genómica.
Gen CFH
Los científicos que investigan las causas genéticas de la AMD hicieron su primer gran descubrimiento en 2005 con la identificación de una variante específica del llamado gen CFH. Se demostró que la variante, conocida como el alelo de riesgo Y402H, aumenta el riesgo de AMD en casi cinco veces si uno de los padres aporta el gen. Si ambos padres aportan el gen, la probabilidad de AMD aumenta más de siete veces.6
El gen CFH se encuentra en el cromosoma 1, el cromosoma humano más grande, y proporciona al cuerpo instrucciones sobre cómo producir una proteína conocida como factor del complemento H (CFH). Esta proteína regula una parte del sistema inmunológico, llamado sistema del complemento, que ayuda a las células inmunitarias a destruir invasores extraños (como bacterias y virus), desencadenar inflamación y eliminar los desechos del
Los científicos aún no están seguros de cómo el alelo de riesgo Y402H causa daño a la retina, pero se teoriza que la interrupción local del sistema del complemento tiene efectos dañinos en el
Aunque la CHF es producida principalmente por el hígado, la retina también produce algo de CHF. Cuando se produce a niveles normales, la ICC ayuda a que las células de la retina se regeneren y se mantengan saludables debido a la eliminación continua de las células muertas (un proceso conocido como eferocitosis). Cuando los niveles de CHF son bajos, este proceso se ve afectado y puede ayudar a explicar por qué los depósitos de grasa pueden acumularse en la mácula de las personas con AMD.1
El alelo de riesgo Y402H también está relacionado con un trastorno poco común llamado glomerulonefritis C3 en el que la insuficiencia de la insuficiencia cardíaca congestiva para eliminar los desechos de los filtros del riñón puede causar daño y deterioro renal grave. Las drusas también son características comunes de la glomerulonefritis C3.
Otras posibles variantes
Aunque el alelo de riesgo Y402H es el factor de riesgo genético más fuerte para AMD, tener la variante no significa necesariamente que la desarrollará. Muchos científicos, de hecho, creen que se pueden necesitar múltiples alelos de riesgo para que se produzca AMD (lo que se conoce como un efecto genético aditivo) .8
Si es así, puede explicar por qué algunas personas solo desarrollan AMD seca mientras que otras progresan a AMD húmeda. La combinación de alelos de riesgo y otros factores de riesgo (como el tabaquismo y la presión arterial alta) puede determinar en última instancia si padece AMD y en qué grado.
Otros genes relacionados con AMD incluyen los genes ARMS2 y HTRA1. ambos ubicados en el cromosoma 10. Otras variantes raras involucran los genes VEGF y KCTD.9 Aún se desconoce cómo estas variantes contribuyen al desarrollo de AMD.
El camino a seguir
A medida que crece la lista de variantes genéticas asociadas a AMD, también se interesará en desarrollar modelos de riesgo predictivo mediante los cuales desarrollar pruebas genéticas para AMD. Si bien existen pruebas genéticas para CHF, ARMS2 y HTRA1, su capacidad para predecir con precisión quién contraerá o no AMD es, en el mejor de los casos, limitada. Además, la identificación de estas variantes realmente hace poco, o nada, para alterar cómo se trata la AMD.
Si algún día los científicos pueden descubrir cómo las variantes genéticas realmente causan la DMAE, podrían desarrollar medicamentos de precisión capaces de prevenir o tratar la enfermedad. Vimos esto en el pasado cuando las pruebas de BRCA utilizadas para predecir la predisposición genética de una mujer al cáncer de mama llevaron al desarrollo de medicamentos de precisión como Lynparza (olaparib) que se dirige directamente a las mutaciones de BRCA en mujeres con cáncer de mama metastásico.10
Es totalmente concebible que algún día puedan desarrollarse terapias similares que sean capaces de corregir anomalías en el sistema del complemento causadas por mutaciones genéticas errantes.