Pourquoi est-il si difficile de fabriquer un vaccin contre le VIH

Malgré les revers, les scientifiques commencent à surmonter les obstacles au développement de vaccins contre le VIH avec de nouvelles approches de thérapies médicamenteuses et immunitaires.

L'histoire du développement d'un vaccin contre le VIH a été marquée par de nombreux revers et déceptions, chaque « percée » apparente présentant encore plus de défis et d'obstacles à surmonter. Souvent, il semble qu'à chaque pas en avant des chercheurs, un obstacle imprévu les fasse reculer d'un, voire de deux pas.

À certains égards, c'est une évaluation juste, étant donné que nous n'avons pas encore vu de candidat vaccin viable. D'un autre côté, les scientifiques ont, en fait, fait d'énormes progrès ces dernières années, en acquérant une meilleure compréhension de la dynamique complexe de l'infection par le VIH et de la réponse de l'organisme à une telle infection. Ces avancées sont si émouvantes que certains pensent maintenant qu'un vaccin pourrait être possible dans les 15 prochaines années (parmi eux, Françoise Barr-Sinoussi, lauréate du prix Nobel et co-découvreuse du VIH).

Il reste à voir si un tel vaccin sera abordable, sûr et facile à administrer et à distribuer à une population mondiale. Mais ce que nous savons avec certitude, c'est qu'un certain nombre d'obstacles clés devront être résolus si un tel candidat dépasse un jour l'étape de la validation de principe.

Comment le VIH entrave la vaccination

Du point de vue le plus fondamental, les efforts pour développer un vaccin contre le VIH ont été entravés par la diversité génétique du virus lui-même. Le cycle de réplication du VIH est non seulement rapide (un peu plus de 24 heures), mais il est également sujet à des erreurs fréquentes, produisant des copies mutées de lui-même qui se recombinent en de nouvelles souches au fur et à mesure que le virus se transmet de personne à personne. Développer un vaccin unique capable d'éradiquer plus de 60 souches dominantes ainsi que la multitude de souches recombinantes et au niveau mondial devient d'autant plus difficile que les vaccins conventionnels ne peuvent protéger que contre un nombre limité de souches virales.

Deuxièmement, la lutte contre le VIH exige une réponse robuste du système immunitaire, et c'est encore là que les systèmes échouent. Traditionnellement, des globules blancs spécialisés appelés lymphocytes T CD4 initient la réponse en signalant les cellules tueuses au site de l'infection. Ironiquement, ce sont les cellules mêmes que le VIH cible pour l'infection. Ce faisant, le VIH entrave la capacité de l'organisme à se défendre car la population de CD4 est systématiquement épuisée, ce qui entraîne une éventuelle rupture des défenses appelée épuisement immunitaire.

Enfin, l'éradication du VIH est contrecarrée par la capacité du virus à se cacher des défenses immunitaires de l'organisme. Peu de temps après l'infection, alors que d'autres VIH circulent librement dans la circulation sanguine, un sous-ensemble de virus (appelé provirus) s'incruste dans des sanctuaires cellulaires cachés (appelés réservoirs latents). Une fois à l'intérieur de ces cellules, le VIH est protégé de la détection.

Au lieu d'infecter et de tuer la cellule hôte, le VIH latent se divise aux côtés de l'hôte avec son matériel génétique intact. Cela signifie que même si le VIH circulant librement est tué, le VIH « caché » a le potentiel de réagir et de recommencer l'infection.

Obstacles à surmonter

Il est devenu clair ces dernières années que surmonter ces obstacles exigera une stratégie à plusieurs volets et qu'une approche unique aura peu de chances d'atteindre les objectifs nécessaires pour développer un vaccin stérilisant.

Les principaux éléments de cette stratégie devraient donc

  • Moyens de neutraliser la multitude de souches génétiques du VIH
  • Façons d'induire la réponse immunitaire appropriée nécessaire à la protection
  • Moyens de maintenir l'intégrité du système immunitaire
  • Moyens d'éliminer et de tuer les virus latents

Des progrès sont réalisés sur bon nombre de ces stratégies proposées, avec des niveaux d'efficacité et de succès variables, et peuvent être grossièrement définis comme suit :

Anticorps largement neutralisants stimulants

Parmi les personnes vivant avec le VIH, il existe un sous-ensemble d'individus appelés contrôleurs d'élite (CE), qui semblent avoir la capacité de supprimer la réplication virale sans thérapie antirétrovirale.

Ces dernières années, les scientifiques ont commencé à identifier les mutations génétiques spécifiques qui, selon eux, confèrent à cette réponse naturelle et protectrice. Parmi eux se trouve un sous-ensemble de protéines défensives spécialisées connues sous le nom d'anticorps largement neutralisants (ou bNAbs).

Les anticorps défendent le corps contre un agent pathogène spécifique (agent pathogène). La plupart sont des anticorps non largement neutralisants, ce qui signifie qu'ils ne tuent qu'un ou plusieurs types d'agents pathogènes.

Certains bNAb récemment découverts ont la capacité de tuer un large spectre de variantes du VIH jusqu'à 95 % dans certains cas, limitant ainsi la capacité du virus à infecter et à se propager.

À ce jour, les scientifiques n'ont pas encore identifié de moyen efficace pour induire une réponse bNAbs à des niveaux où elle peut être considérée comme protectrice, et qu'une telle réponse prendrait probablement des mois, voire des années, à se développer. Pour compliquer encore les choses, nous ne savons pas encore si la stimulation de ces bNAbs pourrait être nocive, s'ils pourraient agir contre les propres cellules de l'organisme et annuler tout bénéfice qu'un traitement pourrait retirer.

Cela étant dit, l'accent est mis sur l'inoculation directe de bNAbs à des personnes infectées par le VIH. L'un de ces bNAb, connu sous le nom de 3BNC117, semble non seulement bloquer l'infection de nouvelles cellules, mais également éliminer les cellules infectées par le VIH. Une telle approche pourrait un jour permettre une approche alternative ou complémentaire à la thérapie pour les personnes qui vivent déjà avec le virus.

Restaurer l'intégrité immunitaire

Même si les scientifiques étaient capables d'induire efficacement la production de bNAbs, cela nécessiterait probablement une réponse immunitaire robuste. Ceci est considéré comme un défi majeur car le VIH lui-même provoque une déplétion immunitaire en tuant activement les cellules T CD4 « assistantes ».

De plus, la capacité de l'organisme à combattre le VIH avec les cellules T CD8 dites « tueuses » diminue progressivement avec le temps, à mesure que le corps subit ce que l'on appelle l'épuisement immunitaire. Au cours d'une infection chronique, le système immunitaire se régulera constamment pour s'assurer qu'il n'est ni surstimulé (causant une maladie auto-immune) ni sous-stimulé (permettant aux agents pathogènes de se propager sans entrave).

En particulier au cours d'une infection à long terme par le VIH, une sous-activation peut se produire car les cellules CD4 sont progressivement éliminées et le corps devient moins capable d'identifier l'agent pathogène (une situation similaire à celle des patients atteints de cancer). Lorsque cela se produit, le système immunitaire « met un frein » par inadvertance à une réponse appropriée, le rendant de moins en moins capable de se défendre.

Des scientifiques de l'Université Emory ont commencé à explorer l'utilisation d'anticorps clonés appelés ipilimumab, qui pourraient être en mesure de « relâcher les freins » et de revigorer la production de cellules T CD8.

L'une des recherches les plus enthousiastes, actuellement en cours d'essais sur des primates, implique l'utilisation de la « coquille » désactivée d'un virus de l'herpès commun appelé CMV dans lequel sont insérés des fragments non pathogènes du SIV (la version primate du VIH). . Lorsque les sujets sont inoculés avec le CMV génétiquement modifié, le corps a réagi à l'infection « simulée » en accélérant la production de cellules T CD8 pour combattre ce qu'ils pensent être le VIS.

Ce qui rend le modèle CMV particulièrement convaincant, c'est le fait que le virus de l'herpès n'est pas éliminé du corps, comme un virus du rhume, mais continue de se répliquer indéfiniment. Il reste à déterminer si cela confère une protection immunitaire à long terme, mais cela fournit une preuve de concept convaincante.

Donner des coups de pied et tuer le VIH latent

L'un des plus grands obstacles au développement d'un vaccin contre le VIH est la vitesse à laquelle le virus est capable d'établir des réservoirs latents pour échapper à la détection immunitaire. On pense que cela peut se produire aussi rapidement que quatre heures dans le cas de certaines formes de transmission sexuelle, se déplaçant rapidement du site d'infection aux ganglions lymphatiques jusqu'à quatre jours dans d'autres types de transmission sexuelle ou non sexuelle.

À ce jour, nous n'étions pas tout à fait sûrs de l'étendue ou de la taille de ces réservoirs ni de leur potentiel à provoquer un rebond viral (c'est-à-dire un retour du virus) chez ceux que l'on croyait débarrassés de l'infection.

Certaines des facettes les plus agressives de la recherche impliquent une stratégie dite de « kick-kill », utilisant des agents stimulants qui peuvent « expulser » le VIH latent de sa cachette, permettant ainsi à un agent ou une stratégie secondaire de « tuer » le virus nouvellement exposé.

À cet égard, les scientifiques ont eu un certain succès en utilisant des médicaments appelés inhibiteurs d'HDAC, qui ont été traditionnellement utilisés pour traiter l'épilepsie et les troubles de l'humeur. Alors que des études ont montré que les nouveaux médicaments HDAC sont capables de "réveiller" un virus dormant, aucun n'a encore été capable de nettoyer les réservoirs ou même de réduire leur taille. Les espoirs reposent actuellement sur l'utilisation combinée de HDAC et d'autres nouveaux agents médicamenteux (dont le PEP005, utilisé pour traiter un type de peau liée au soleil

Plus problématique, cependant, est le fait que les inhibiteurs de HDAC peuvent potentiellement provoquer une toxicité et la suppression des réponses immunitaires. En conséquence, les scientifiques étudient également une classe de médicaments, appelés agonistes TLA, qui semblent être capables de stimuler une réponse immunitaire plutôt que de « faire sortir » le virus de sa cachette. Les premières études sur les primates ont été prometteuses, avec non seulement une réduction mesurable des réservoirs latents, mais une augmentation significative de l'activation des cellules « tueuses » CD8.

QUESTIONS FRÉQUEMMENT POSÉES

  • Existe-t-il un médicament qui prévient le VIH ?Oui. La prise quotidienne d'une prophylaxie pré-exposition, ou PrEP, peut réduire d'environ 99 % le risque de contracter le VIH lors de rapports sexuels et d'au moins 74 % par voie intraveineuse. Le médicament est disponible sur ordonnance pour les membres des communautés et des populations les plus touchées.

Oui. La prise quotidienne d'une prophylaxie pré-exposition, ou PrEP, peut réduire d'environ 99 % le risque de contracter le VIH lors de rapports sexuels et d'au moins 74 % par voie intraveineuse. Le médicament est disponible sur ordonnance pour les membres des communautés et des populations les plus touchées.

  • Pourquoi n'y a-t-il pas de vaccin contre le VIH ?Parce que le VIH mute rapidement, il est extrêmement difficile de développer un seul vaccin pour cibler toutes les souches et mutations. Le VIH est également unique dans la façon dont il se cache du système immunitaire, donc même si vous éradiquez le virus en circulation, le VIH caché peut propager l'infection. Mais trouver un vaccin est une priorité absolue, et des progrès sont en cours sur un vaccin et un

Parce que le VIH mute rapidement, il est extrêmement difficile de développer un seul vaccin pour cibler toutes les souches et mutations. Le VIH est également unique dans la façon dont il se cache du système immunitaire, donc même si vous éradiquez le virus en circulation, le VIH caché peut propager l'infection. Mais trouver un vaccin est une priorité absolue, et des progrès sont réalisés sur un vaccin