فرضية Amyloid Cascade لمرض الزهايمر

• ما هو اميلويد بيتا؟

• تدمير المشبك

• أكتين وكوفيلين

• أهداف المخدرات

• نظريات بديلة

يعتقد بعض الباحثين أن فرضية شلال الأميلويد تشرح بشكل أفضل سبب مرض الزهايمر.

في حين أن العديد من الأسئلة لا تزال بلا إجابة ، تقترح فرضية شلال الأميلويد أن التراكم المفرط للببتيد المسمى أميلويد بيتا هو الحدث الرئيسي في مرض الزهايمر: يؤدي هذا التراكم إلى سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى موت خلايا الدماغ ، وفي النهاية ، مرض الزهايمر.

ما هو اميلويد بيتا؟

يتكون أميلويد بيتا ، المعروف أيضًا باسم بيتا أميلويد ، من بروتين كبير يسمى بروتين أميلويد السلائف (APP). لا يعرف الباحثون بالضبط وظيفة APP حتى الآن ، لكنها قد تؤثر على نشاط خلايا الدماغ.

تقوم إنزيمات خاصة (تسمى سيريزاز) بقطع هذا البروتين في مواقع محددة ، وأحد منتجات هذا "الانقسام" هو ببتيد أميلويد بيتا.

تتجمع ببتيدات الأميلويد بيتا معًا في ما يسمى أوليغومرات ، ووفقًا لفرضية شلال الأميلويد ، فإن هذه القسيمات السامة لخلايا الدماغ ، مسببة المشكلات الإدراكية المبكرة جدًا في مرض الزهايمر.

في وقت لاحق ، تشكل هذه القلة القلة اللويحات المميزة لمرض الزهايمر ، ولكن القلة قليلة القلة التي تعارض اللويحات هي العوامل السامة الفعلية.

تدمير المشبك

في الواقع ، وجد بحث نُشر في مجلة Science في عام 2013 أن الأميلويد بيتا يبدأ في تدمير نقاط الاشتباك العصبي قبل أن يتكتل في لويحات تؤدي إلى موت الخلايا العصبية.

باستخدام الفئران المعدلة وراثيًا ، حدد الباحثون بروتينًا جديدًا يسمى PirB في الفئران و LilrB2 في البشر ، يجذب مجموعات أميلويد بيتا ويطلق سلسلة من الأنشطة الكيميائية الحيوية التي تؤدي إلى تدمير نقاط الاشتباك العصبي.

كانت الفئران التي لا تحتوي على PirB مقاومة لانهيار الذاكرة وفقدان التشابك العصبي المرتبط بمرض الزهايمر.

أكتين وكوفيلين

بالإضافة إلى ذلك ، حدد البحث إنزيمًا آخر ، وهو cofilin ، وقد يكون تفاعله مع بروتين الأكتين هو المفتاح لفهم تدهور الذاكرة في مرض الزهايمر.

الأكتين هو بروتين أساسي ضروري للحفاظ على البنية المشبكية. Cofilin ينهار الأكتين.

عندما يرتبط أميلويد بيتا بـ PirB ، يزداد نشاط الكوفيلين ، مما يؤدي إلى تدمير الأكتين وتدهور نقاط الاشتباك العصبي مما يؤدي إلى فقدان الذاكرة.

أهداف المخدرات

كانت فرضية أميلويد بيتا مفيدة في تطوير الأدوية للوقاية من مرض الزهايمر وعلاجه. ومع ذلك ، حتى الآن ، لم تحقق شركات الأدوية نجاحًا كبيرًا معها.

سولانيزوماب

في عام 2016 ، أوقفت Eli Lilly تجارب عقار Solanezumab الخاص بمرض الزهايمر بعد أن أظهر المرضى الذين تناولوه أي علامات تحسن مقارنة بأولئك الذين يتناولون دواءً وهميًا.

تمت دراسة الدواء ، المصمم لتقليل تراكم لويحات الأميلويد على الدماغ ، في 2129 مريضًا تم تشخيص إصابتهم بالخرف الخفيف بسبب مرض الزهايمر ، وشاركوا في تجربة EXPEDITION3 متعددة الجنسيات.

بينما تشير الأبحاث إلى أن سولانيزوماب كان فعالًا في تحطيم لويحات أميلويد بيتا ، لم يكن للعقار تأثير على الأداء الإدراكي.

فيروبيسستات

في عام 2017 ، أوقفت شركة Merck تجارب عقار الزهايمر verubecestat ، وهو أحد مثبطات إنزيم 1 (BACE).

في دراسة أجريت على 1958 مريضًا بتشخيص سريري لمرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ، وجد أن الدواء يقلل من مستويات بيتا أميلويد في السائل الدماغي الشوكي ولكنه لم يؤثر على الذاكرة أو الوظيفة الإدراكية.

تم إيقاف التجربة مبكرًا بسبب نقص الفعالية والأحداث الضائرة ، بما في ذلك الطفح الجلدي والسقوط والإصابات واضطراب النوم والتفكير في الانتحار وفقدان الوزن وتغير لون الشعر.

نظريات بديلة

في حين أن هناك العديد من الأدلة التي تدعم فرضية شلال الأميلويد ، إلا أن هناك أيضًا عددًا من التحديات التي تواجهها. لسبب واحد ، فإن أميلويد بيتا الذي يتراكم في لويحات يحدث في الشيخوخة الطبيعية وكذلك مرض الزهايمر.

من ناحية أخرى ، تشكل رواسب بروتين آخر يسمى تاو تشابكًا يرتبط بشكل أفضل بالمشاكل الإدراكية في مرض الزهايمر أكثر من اللويحات.

أخيرًا ، هناك نظريات بديلة أخرى ، مثل فرضية سلسلة الميتوكوندريا ، التي تم اقتراحها كتفسيرات لأسباب مرض الزهايمر.