Cáncer de ovario no BRCA

El cáncer de ovario no BRCA, o cáncer de ovario que se presenta en mujeres que no portan una mutación BRCA, aún puede ser hereditario o familiar. Se cree que de aproximadamente el 20% de los cánceres de ovario que son hereditarios, solo algunos están relacionados con el gen BRCA

Es importante realizar pruebas (secuenciación del ADN) para buscar otras mutaciones, ya que los tratamientos que se usan para personas con mutaciones BRCA también pueden funcionar para mujeres con estas otras mutaciones. Estos tratamientos incluyen inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Conocer la presencia de mutaciones genéticas (tanto BRCA como no BRCA) que aumentan el riesgo de cáncer de ovario también puede ser útil para las mujeres que no tienen la enfermedad, por lo que tienen la opción de prevención primaria o secundaria. De hecho, algunos investigadores creen que todas las mujeres deben hacerse la prueba y que hacerlo es rentable incluso para aquellas que no tienen antecedentes familiares de cáncer de ovario o de mama.

Analizaremos algunas de las mutaciones del gen no BRCA que están asociadas con el cáncer de ovario, qué tan comunes son, cuánto aumentan el riesgo (cuando se conocen) y exactamente cómo ser portador de una de estas alteraciones genéticas aumenta el riesgo.

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Definición de términos

Cuando se habla de cáncer de mama o de ovario familiar, es importante definir algunos términos. El término cáncer de ovario "esporádico" se refiere a cánceres que no se consideran hereditarios.

Los cánceres de ovario hereditarios o familiares, por el contrario, se refieren a los cánceres de ovario que se presentan en una mujer que tiene una predisposición genética. Esto no siempre significa que se pueda encontrar una mutación genética específica. Es probable que existan muchas alteraciones genéticas o combinaciones de genes que afectan el riesgo que aún no se han descubierto. Si una persona tiene un fuerte historial familiar de cáncer de ovario (y / o de mama), un cáncer puede considerarse familiar incluso si no se puede identificar una mutación específica.

También es importante señalar desde el principio que las diferentes mutaciones (o alteraciones) genéticas plantean diferentes riesgos. Algunas mutaciones pueden aumentar el riesgo de manera significativa, mientras que otras solo lo aumentan ligeramente. Esto se conoce como "penetrancia".

Otro término confuso con el que se puede encontrar es "BRCA de tipo salvaje" u otros genes de "tipo salvaje". Esto simplemente se refiere a genes que no portan la mutación en particular.

También existen diferentes tipos de pruebas genéticas, pero es de particular importancia señalar que las pruebas genéticas caseras no son suficientes para descartar mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer de ovario o de mama.

Lo esencial

El cáncer de ovario se presenta en aproximadamente una de cada 75 mujeres; las mujeres tienen un riesgo de por vida de desarrollar la enfermedad del 1,6%. Cuando se habla de cáncer de ovario, es importante tener en cuenta que esto incluye el cáncer de ovario, el cáncer de las trompas de Falopio y el cáncer peritoneal primario.

También existen diferentes tipos de cáncer de ovario, y el tipo particular de tumor puede ser importante al considerar el riesgo genético.

• Tumores epiteliales de ovario: representan del 85% al 90% de los cánceres de ovario y se descomponen en tumores mucinosos (los más comunes), endometroides y serosos. Se cree que la mayoría de los cánceres de ovario epiteliales se originan en las trompas de Falopio.

• Tumores estromales: estos tumores pueden ser benignos o malignos y ocurren en los tejidos que sostienen los ovarios. Los ejemplos incluyen tumores de Sertoli-Leydig y tumores de células de la granulosa.

• Tumores de células germinales: estos tumores representan solo el 3% de los cánceres de ovario, pero son el tipo más común que se encuentra en niños y mujeres jóvenes. Los ejemplos incluyen teratomas inmaduros, disgerminomas y tumores del seno endodérmico.

• Cáncer de ovario de células pequeñas: este tumor poco común es responsable de solo alrededor de 1 de cada 1,000 cánceres de ovario.

La mayoría de las mutaciones que se describen a continuación están asociadas con el cáncer de ovario epitelial, aunque algunas, por ejemplo, las mutaciones STK11, pueden estar asociadas con tumores estromales.

Importancia

El cáncer de ovario se ha denominado el "asesino silencioso", ya que con frecuencia se encuentra en etapas avanzadas antes de que los síntomas se hagan evidentes y se diagnostique. Actualmente es la quinta causa más común de muertes relacionadas con el cáncer en las mujeres.

Porcentaje de cánceres de ovario considerados hereditarios

El porcentaje exacto de cánceres de ovario que se consideran hereditarios varía según el estudio, con un rango del 5% al 20%. Sin embargo, parece que el extremo superior de este rango (20% o incluso más) puede ser el más preciso, y esto podría aumentar en el futuro a medida que se realicen más avances. El porcentaje de cánceres de ovario considerados hereditarios también varía con

De los cánceres de ovario hereditarios, el número debido a mutaciones BRCA solas también varía según el estudio.

Estudio de la predisposición genética al cáncer de ovario

Como se señaló, existen muchas incógnitas con respecto a la frecuencia exacta de mutaciones genéticas en el cáncer de ovario, y existen muchas razones para ello. La capacidad de observar el genoma completo (secuenciación del exoma completo) es relativamente reciente. Además, no todo el mundo se hace la prueba de mutaciones.

Cómo se desarrolla el cáncer de ovario

El cáncer de ovario comienza cuando una serie de mutaciones genéticas dan lugar a una célula (una célula cancerosa) que crece de forma descontrolada. Por lo general, esto incluye mutaciones en ambos oncogenes que codifican proteínas que controlan el crecimiento de los genes supresores de tumores celulares y que son genes que codifican proteínas que reparan el ADN dañado o eliminan células anormales que no pueden repararse (por lo que la célula no lo hace). continúe sobreviviendo y convirtiéndose en una célula cancerosa).

Mutaciones somáticas frente a mutaciones de la línea germinal

Es muy importante distinguir entre mutaciones somáticas (adquiridas) y de línea germinal (heredadas), especialmente con el advenimiento de las terapias dirigidas para el cáncer de ovario.

Mutaciones de la línea germinal (hereditarias)

Las mutaciones de la línea germinal son hereditarias y pueden transmitirse de padres a hijos. Están presentes en todas las células del cuerpo. Estas mutaciones genéticas pueden ser autosómicas dominantes (como BRCA) o autosómicas recesivas. Con genes autosómicos dominantes, solo se necesita mutar un gen para aumentar el riesgo de cáncer.

Las mutaciones genéticas en sí mismas no causan cáncer, sino que aumentan el riesgo o confieren una predisposición genética. Esto es más fácil de entender si se observa que muchas de estas mutaciones ocurren en genes supresores de tumores. Cuando las proteínas producidas por estos genes no funcionan correctamente, es decir, no reparan ni eliminan las células dañadas, las células pueden convertirse en células cancerosas. En este caso, la probabilidad de desarrollar cáncer es mayor. Las mutaciones de la línea germinal pueden afectar el tratamiento, un tema central de este artículo.

Los genes del cáncer hereditario no causan cáncer directamente. Lo que se hereda es la predisposición a desarrollar cáncer.

Es probable que no todo el riesgo genético esté relacionado con mutaciones o alteraciones genéticas específicas. Una combinación de genes o interacciones entre diferentes genes comunes también puede conducir a un mayor riesgo. Los estudios conocidos como estudios de asociación de todo el genoma han identificado loci asociados con el cáncer de ovario.

Mutaciones somáticas (adquiridas)

La mayoría de las mutaciones involucradas en el cáncer de ovario (al menos de acuerdo con el pensamiento actual) ocurren después del nacimiento (mutaciones somáticas), aunque algunas ocurren antes del nacimiento. Estas mutaciones son las de las que a menudo se oye cuando alguien se somete a pruebas en su tumor para determinar si una terapia dirigida puede ser eficaz para su cáncer.

Cáncer de ovario hereditario

No todas las personas con cáncer de ovario hereditario tienen una mutación conocida o incluso antecedentes familiares de la enfermedad. El cáncer de ovario puede ser hereditario fácilmente si nadie en la familia ha tenido cáncer de ovario o de mama, y las mutaciones se encuentran con frecuencia cuando no se esperan. Dicho esto, algunas mujeres tienen más probabilidades de tener cáncer de ovario hereditario que otras.

Probabilidad de que un cáncer de ovario sea hereditario

Es más probable que un cáncer de ovario sea hereditario cuando:

• El cáncer de ovario epitelial se diagnostica en una mujer más joven

• Una mujer tiene antecedentes familiares de cáncer de ovario, mama o colon.

Cáncer hereditario de mama y ovario

El cáncer de ovario y el cáncer de mama a menudo se relacionan bajo el título "cáncer de mama y de ovario hereditario". Si bien muchas mutaciones hereditarias aumentan el riesgo de ambas, pueden hacerlo en diferentes grados. Además, algunas mutaciones relacionadas con el cáncer de ovario no están asociadas con el cáncer de mama y viceversa.

Algunas mutaciones relacionadas con el cáncer de ovario que no parecen aumentar el riesgo de cáncer de mama incluyen las de RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 y PMS2.1

Las mutaciones BARD1 están asociadas con el cáncer de mama, pero no parecen estar asociadas con el cáncer de ovario, al menos en un estudio.

Definición de penetrancia

No todas las mutaciones o alteraciones genéticas asociadas con el cáncer de ovario confieren el mismo riesgo. El riesgo relacionado con la mutación, o penetrancia, es más fácil de entender al hablar de mutaciones BRCA. Se considera que las mutaciones BRCA tienen alta penetrancia, lo que significa que la presencia de la mutación se asocia con un aumento significativo del riesgo. Tener una mutación BRCA1 se asocia con un riesgo de por vida de desarrollar cáncer de ovario del 40% al 60%, mientras que el riesgo asociado con las mutaciones BRCA2 es del 20% al 35%. Algunas mutaciones solo aumentan el riesgo en un grado pequeño, en el rango de riesgo de por vida de

La penetrancia con una mutación particular es importante cuando se trata de tratamientos preventivos. Una salpingooforectomía preventiva (extirpación de los ovarios y las trompas de Falopio) puede ser una buena opción cuando existe un alto riesgo de desarrollar cáncer (como con las mutaciones BRCA1). Por el contrario, si una mutación solo duplica el riesgo de cáncer de ovario (el doble de la incidencia promedio del 1,6%), los riesgos relacionados con la cirugía (y la falta de estrógeno en los adultos jóvenes) pueden superar fácilmente el beneficio potencial.

Mutaciones no BRCA asociadas con el cáncer de ovario

Las mutaciones que no son BRCA son muy importantes en el cáncer de ovario, ya que una mujer que porta una de estas mutaciones puede tener un riesgo aún mayor de desarrollar la enfermedad que alguien que tiene un fuerte historial familiar de cáncer de ovario. En las mujeres que ya tienen cáncer de ovario, saber que una de estas mutaciones está presente puede afectar las opciones de tratamiento.

Incidencia de mutaciones de genes no BRCA en el cáncer de ovario

La ciencia aún es joven, pero los investigadores han encontrado que las mutaciones en 13 genes están asociadas con un riesgo significativamente mayor de cáncer de ovario. Éstas incluyen:

• Cajero automático

• BRCA1

• BRCA2

• BRIP1

• MLH1

• MSH6

• NBN

• RAD51C

• RAD51D

• STK11

• PALB2

• MSH2

• PMS2

El riesgo de desarrollar cáncer de ovario si tiene una de estas mutaciones (penetrancia) es más alto con las mutaciones STK11 (riesgo 41,9 veces el promedio) y más bajo con las mutaciones ATM (aunque las mutaciones ATM son relativamente comunes).

Síndrome de Lynch

Algunos de estos son genes de susceptibilidad al síndrome de Lynch, incluidas mutaciones en MLH1, MSH2 (más común en el cáncer de ovario) y MSH6. En general, se cree que el síndrome de Lynch representa del 10% al 15% de los cánceres de ovario hereditarios.

MSH6

Las mutaciones en MSH6 se consideran mutaciones de "riesgo moderado" y se asocian más fuertemente con el cáncer de ovario que con el cáncer de mama. El riesgo de cáncer de ovario fue 4,16 veces superior al normal y la mutación se asoció con el diagnóstico de cáncer de ovario epitelial a una edad temprana. (También se asoció con el cáncer de mama lobulillar invasivo de inicio temprano).

Cajero automático

Las mutaciones del gen ATM son relativamente comunes, se encuentran en aproximadamente 1 de cada 200 personas y parecen aumentar el riesgo de cáncer de ovario aproximadamente 2,85 veces. Las mutaciones ATM también se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama. La frecuencia de estas mutaciones es un ejemplo que ha llevado a algunos investigadores a recomendar el cribado para todas las mujeres, ya que muchas personas que portan la mutación (y están en riesgo de cáncer de ovario) no tienen antecedentes familiares de la enfermedad.

RAD51C y RAD51D

Las mutaciones RAD51C y RAD51D son poco frecuentes y el aumento exacto del riesgo no pudo determinarse en el estudio JAMA.

BRIP1

BRIP1 es un gen supresor de tumores y se cree que las mutaciones en BRIP1 están presentes en aproximadamente 1 de cada 2000 mujeres. Se asocia con el cáncer de mama de inicio temprano, pero los hallazgos con el cáncer de ovario son mixtos. En el estudio de penetrancia, el riesgo de cáncer de ovario fue 2,6 veces superior al promedio.

TP53

El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome poco común relacionado con una mutación de la línea germinal en TP53. Puede estar asociado con el cáncer de ovario en una edad temprana, así como con muchos otros cánceres. Sin embargo, los estudios han tenido resultados contradictorios sobre la asociación de este gen con el cáncer de ovario.

STK11

Como se señaló, las mutaciones STK11 se asociaron con el mayor riesgo. Además de los cánceres epiteliales de ovario, estas mutaciones también pueden aumentar el riesgo de tumores estromales.

Implicaciones del tratamiento de mutaciones de genes BRCA y no BRCA

Para aquellas que tienen cáncer de ovario, determinar si hay una mutación del gen BRCA o no BRCA puede afectar el tratamiento del cáncer de ovario, ya que los tumores que albergan estas mutaciones pueden comportarse de manera diferente.

Por ejemplo, los inhibidores de PARP (de los cuales tres están ahora aprobados para el cáncer de ovario en mujeres con mutaciones BRCA) parecen ser particularmente efectivos cuando está presente una mutación BRCA (y probablemente varias de las otras). Además, las mujeres que tienen mutaciones del gen BRCA tienden a responder mejor a la quimioterapia a base de platino y pueden tener menos efectos secundarios.

Por qué los cánceres de ovario que albergan mutaciones hereditarias responden de manera diferente al tratamiento

La mayoría de las mutaciones no BRCA asociadas con el cáncer de ovario se encuentran en genes supresores de tumores. Al igual que las proteínas codificadas por los genes BRCA, las proteínas producidas por estos genes a menudo dan como resultado células que no pueden reparar adecuadamente su ADN. Esto ciertamente puede afectar el riesgo de desarrollar cáncer de ovario, pero también el tratamiento.

Inhibidores de PARP

Las proteínas conocidas como poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP) son utilizadas por las células en el proceso de reparación del ADN. En los tumores que tienen mutaciones en genes supresores de tumores (genes de reparación del ADN) como BRCA, la inhibición de PARP da como resultado la muerte preferencial de las células cancerosas al eliminar dos métodos de reparación.

Las mutaciones de BRCA hacen que las células no puedan reparar las roturas de doble hebra en el ADN, y los inhibidores de PARP dejan a las células incapaces de reparar las roturas de una sola hebra.

Los inhibidores de PARP actualmente aprobados para cánceres de ovario en mujeres con mutaciones BRCA incluyen:

• Lynparza (laparib)

• Zejula (niraparib)

• Rubraca (rucaparib)

Asesoramiento y pruebas genéticas

Las pruebas genéticas, así como el asesoramiento genético para aquellas que no tienen una mutación aparente, son importantes tanto para el tratamiento como para la prevención del cáncer de ovario.

Razones para realizar pruebas en mujeres con cáncer de ovario

Todas las mujeres a las que se les ha diagnosticado cáncer de ovario deben someterse a pruebas multigénicas para buscar mutaciones BRCA y no BRCA. Esto incluye tanto a mujeres con antecedentes familiares como sin ellos, ya que las pruebas solo a aquellas con antecedentes familiares no detectarán a la mitad de las mujeres que portan estas mutaciones. La secuenciación de próxima generación ha bajado considerablemente de precio y, contrariamente a las creencias de que conocer una mutación podría reducir la calidad de vida, este no parece ser el caso.

• Para guiar el tratamiento: el conocimiento de las mutaciones no solo indica quién puede responder a los inhibidores de PARP, sino que predice la sensibilidad a algunos medicamentos de quimioterapia.

• Para beneficiar a los miembros de la familia: si tiene una mutación hereditaria, le permitirá informar a otros miembros de la familia para que puedan considerar opciones de prevención primaria o secundaria (detección).

• Para evaluar su riesgo de otros cánceres: Algunas mutaciones aumentan el riesgo no solo de cáncer de ovario, sino de otros tipos de cáncer. Por ejemplo, las mutaciones del gen BRCA2 están asociadas no solo con el cáncer de ovario, sino también con el cáncer de mama, el cáncer de páncreas, el cáncer de próstata y otros. No es raro que las personas desarrollen un segundo cáncer primario (un segundo cáncer no relacionado) y, en algunos casos, es más probable que las personas mueran por un segundo cáncer primario que por el diagnóstico original.

En el pasado, solo las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de ovario eran remitidas para la prueba, pero parece que esto pasaría por alto a más del 40% de las mujeres con mutaciones BRCA solamente.4

La Red Nacional Integral del Cáncer establece que todas las mujeres (independientemente de los antecedentes familiares) que hayan sido diagnosticadas con cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario deben recibir asesoramiento genético y considerar la prueba de BRCA. Según hallazgos recientes, es probable que esto también deba incluir pruebas para otras mutaciones asociadas al cáncer de ovario.

No solo todas las personas que han sido diagnosticadas con cáncer de ovario deben someterse a pruebas de detección, sino que recientemente se ha descubierto que es rentable realizar pruebas de detección en todas las mujeres, incluidas aquellas que no tienen antecedentes familiares de cáncer. Evaluar a todos (pruebas de población) mayores de 30 años para detectar mutaciones en BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 y PALB2 por sí solo no solo reduciría los costos en un sistema de atención médica tenso, según este estudio, sino que evitaría miles de enfermedades ováricas y cánceres de mama en los EE. UU. 5

Prevención primaria y secundaria en supervivientes de cáncer de ovario

Para aquellas que tienen cáncer de ovario, encontrar la presencia de una mutación (BRCA o no BRCA) puede afectar la detección de otros cánceres, como el cáncer de mama. Existen pautas establecidas que puede discutir con su médico.

Una palabra de Verywell

Las pruebas genéticas para las mutaciones de genes que no son BRCA, además de las mutaciones de BRCA, deben considerarse para todas las personas con cáncer de ovario. Es posible que los resultados no solo afecten sus opciones de tratamiento actuales, sino que también pueden brindar orientación sobre las medidas para reducir su riesgo de cualquier otro cáncer asociado con la mutación. Además, las pruebas pueden proporcionar a los miembros de su familia información importante que, en última instancia, puede reducir su riesgo de desarrollar cáncer ellos mismos (o al menos encontrar el cáncer en las primeras etapas).

Hay mucho que aprender y la ciencia que rodea a las mutaciones no BRCA aún está en su infancia. Si se entera de que tiene una de estas mutaciones, es importante encontrar un médico que tenga conocimientos y experiencia con pacientes con su mutación particular. Buscar a otras personas que tengan su mutación en comunidades oncológicas en línea no solo puede brindar apoyo (no hay nada como hablar con alguien que "ha estado allí"), sino que a menudo es una excelente manera de mantenerse al día con las últimas investigaciones. Dado que los estándares no están establecidos, como ocurre con las mutaciones BRCA, es posible que desee considerar la realización de ensayos clínicos. Más importante aún, sea su propio defensor en la atención del cáncer y haga suficientes preguntas para asegurarse de que está en el camino correcto.