«Поздний рецидив» или рецидив рака груди относится к раку, который возвращается через пять лет, но может не вернуться в течение 10, 20 лет или даже больше. У людей с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена, вероятность рецидива рака выше через пять лет, чем в первые пять лет.
Лиза боролась с раком груди 8 лет. Вот ее история
В отличие от распространенного мнения, что выживание в течение пяти лет после лечения рака эквивалентно излечению, при гормонально-чувствительных (эстрогеновых и / или прогестероновых рецепторах) опухолях молочной железы существует постоянный риск рецидива в течение как минимум 20 лет после исходный диагноз даже при очень небольших опухолях без лимфоузлов.
В целом вероятность того, что опухоль, положительная по рецепторам эстрогена, повторится (отдаленный рецидив) в период от 5 до 20 лет после постановки диагноза, колеблется от 10% до более 41%, и люди с этими опухолями остаются в группе риска до конца своей жизни.
Осведомленность о риске позднего рецидива важна по ряду причин. Люди часто бывают шокированы, узнав, что их рак груди вернулся, скажем, через 15 лет, и близкие, которые не понимают этого риска, часто с меньшей вероятностью окажут поддержку, поскольку вы справитесь со страхом рецидива.
Хотя химиотерапия мало влияет на риск позднего рецидива, гормональная терапия оказывает, и оценка этого риска может помочь определить, кто должен получать длительную гормональную терапию (более пяти лет). Наконец, поздние рецидивы могут отличаться от ранних рецидивов (в течение пяти лет) в отношении участков метастазов и выживаемости.
Такие факторы, как начальный размер опухоли, количество вовлеченных узлов и статус рецептора, влияют на риск позднего рецидива, но биология опухоли, по-видимому, оказывает наибольшее влияние, и исследования активно ищут способы посмотреть на экспрессию генов и количество копий для прогнозирования риск.
Заболеваемость и статистика
Гормоночувствительные виды рака молочной железы (те, которые являются положительными по рецепторам эстрогена и / или прогестерона) составляют примерно 70% случаев рака молочной железы. Именно эти опухоли с большей вероятностью (более 50%) вернутся через пять лет, чем в течение первых пяти лет после постановки диагноза, хотя некоторые тройные отрицательные опухоли также представляют риск.
В прошлом о поздних метастазах было известно меньше, поскольку во многих исследованиях наблюдали за людьми только в течение короткого периода времени, например, в течение пяти лет после постановки диагноза. Чтобы лучше понять частоту поздних рецидивов, в исследовании 2017 года, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, изучалась частота рецидивов в период от пяти до 20 лет после постановки диагноза у людей в возрасте до 75 лет, у которых не было признаков рака ( были здоровы) после пяти лет гормональной терапии (тамоксифен или ингибитор ароматазы) .1
У тех, у кого были опухоли, положительные по рецепторам гормонов, отмечалась стабильная частота рецидивов каждый год от пяти до 20 лет. У небольшого числа людей с тройным отрицательным раком груди также наблюдались поздние рецидивы1.
Риск позднего рецидива недооценивается
Опрос, проведенный Канадской сетью рака груди, показал, что женщины часто недооценивают риск позднего рецидива. В ходе опроса только 10% знали о риске рецидива после пяти лет терапии тамоксифеном, а 40% считали, что выздоровели после достижения пятилетней отметки.
Многие выжившие после рака груди недооценивают риск позднего рецидива.
Раннее рецидивирование против позднего рецидива
Рецидив рака груди в любое время может иметь разрушительные последствия. В то время как от 6% до 10% опухолей молочной железы диагностируются, когда заболевание уже является метастатическим (стадия 4), от 90% до 94% метастатических раковых опухолей молочной железы представляют собой отдаленный рецидив предыдущего рака молочной железы на ранней стадии (рак, который первоначально был стадией I, стадия II или стадия III).
Поскольку отдаленные метастазы являются причиной около 90% смертей от рака груди, поиск способов снижения риска рецидива имеет решающее значение для повышения выживаемости от этого заболевания. В целом, по оценкам, около 30% случаев рака груди будут повторяться в отдаленных местах.
Понимание повторения
Рецидив рака груди может быть локальным (внутри груди), региональным (с вовлечением близлежащих лимфатических узлов) или отдаленным (с распространением на такие области, как кости, легкие, печень или мозг). Здесь обсуждаются отдаленные рецидивы.
Факторы риска повсеместного рецидива
Существует несколько факторов риска, которые в целом повышают риск рецидива (в сочетании с ранними и поздними рецидивами). Это включает:
- Размер опухоли: более крупные опухоли чаще рецидивируют, чем более мелкие, как на ранних, так и на поздних стадиях.
- Положительные лимфатические узлы: опухоли, распространившиеся на лимфатические узлы, с большей вероятностью вернутся в любое время, чем опухоли, которые этого не сделали.
- Возраст на момент постановки диагноза: рецидив рака груди чаще встречается у молодых людей.
- Полученное лечение и ответ на лечение: как химиотерапия, так и гормональная терапия (тамоксифен или ингибиторы ароматазы) снижают риск рецидива в первые пять лет.
- Степень опухоли: более агрессивные опухоли (степень 3) с большей вероятностью рецидивируют, чем менее агрессивные опухоли (например, степень 1), особенно в первые пять лет.
Есть также факторы, которые не влияют на риск рецидива. Частота рецидивов одинакова для женщин, перенесших мастэктомию или лампэктомию с лучевой терапией, а также для женщин, перенесших однократную или двукратную мастэктомию.
Статус рецептора и рецидив: ранний и поздний
Обсуждая рецепторный статус и частоту рецидивов, важно отметить, что нет двух одинаковых опухолей, и рак молочной железы, даже с одинаковым рецепторным статусом, представляет собой гетерогенную группу опухолей. Тем не менее, статус рецептора играет важную роль в том, когда могут возникнуть рецидивы.
В случае опухолей, отрицательных по рецепторам эстрогена (HER2-положительный или тройной отрицательный), риск рецидива достигает пика примерно через два года после постановки диагноза и относительно редко после пяти лет.
Напротив, опухоли, положительные по рецепторам эстрогена и / или прогестерона, с большей вероятностью рецидивируют через более чем пять лет после постановки диагноза, чем в первые пять лет у людей, получавших гормональную терапию. Тем не менее, некоторые гормонально-положительные опухоли чаще рецидивируют поздно, чем другие.
При раке молочной железы, положительном по рецепторам эстрогена (гормоночувствительные опухоли), более половины рецидивов происходит через пять лет.
Лечение и рецидивы: ранние и поздние
Лечение также играет роль как в ранних, так и в поздних рецидивах. Хотя химиотерапия может значительно снизить риск рецидива в первые пять лет, она гораздо меньше влияет на риск позднего рецидива.
Гормональная терапия снижает риск рецидива в первые пять лет (он снижает риск более чем на треть при применении тамоксифена и даже в большей степени при применении ингибиторов ароматазы), но также может снизить риск поздних рецидивов. Именно это снижение риска привело к рекомендациям продлить гормональную терапию для людей с высоким риском более пяти лет.
Было показано, что продление гормональной терапии с пяти до 10 лет снижает риск позднего рецидива, но риск рецидива необходимо сопоставить с побочными эффектами продолжающейся терапии.
Исследование 2019 года показало, что люди с опухолями просвета А продолжали получать значительную пользу от терапии тамоксифеном в течение 15 лет после постановки диагноза.
Добавление бисфосфонатов (зомета или бонефос) к ингибитору ароматазы у женщин в постменопаузе с ранней стадией рака груди может улучшить выживаемость, но еще слишком рано определять влияние на поздние рецидивы. Бисфосфонаты снижают риск метастазов в кости, но наиболее частыми местами отдаленных поздних рецидивов являются мозг, печень и легкие.
Факторы, связанные с поздним рецидивом
Как отмечалось ранее, факторы риска позднего рецидива могут отличаться от факторов риска рецидивов, возникающих в первые пять лет.
Размер опухоли и статус лимфатических узлов
Риск рецидива связан с размером исходной опухоли, а также с количеством положительных лимфатических узлов, хотя сами по себе эти факторы не могут объяснить все рецидивы. В исследовании 2017 года, отмеченном ранее, для женщин, избавившихся от рака после пяти лет гормональной терапии, риск рецидива был самым высоким для тех, у кого были большие опухоли, распространившиеся на четыре или более лимфатических узла (40% в течение следующих 15 лет. ), а самый низкий - с небольшими опухолями без узлов.
Однако риск рецидива этих небольших опухолей без лимфатических узлов остается значительным и составляет примерно 1% в год, по крайней мере, через 20 лет после постановки диагноза.1 Из-за ожидаемой продолжительности жизни при метастатическом раке молочной железы (в настоящее время около трех лет) риск смерти несколько отстает от рецидива.
В пределах этих диапазонов риск рецидива был выше у женщин с опухолями большего размера (Т2), чем с опухолями меньшего размера (Т1). Степень злокачественности опухоли и Ki-67 имели лишь умеренную прогностическую ценность, а статус рецепторов прогестерона и статус HER2 не имели прогностической ценности в этом исследовании.
Примечательно, что у женщин с одним-тремя положительными лимфатическими узлами в два раза выше вероятность рецидива рака в отдаленных местах в период от пяти до 20 лет после постановки диагноза, чем в первые пять лет, а у женщин с опухолями без лимфоузлов примерно в четыре раза больше вероятность позднего рецидива, чем раннего.
Постоянная частота рецидивов означает, что риск рецидива рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена, в период от 15 до 16 лет после постановки диагноза такой же, как и риск его рецидива через 5-6 лет после постановки диагноза.
Статус рецепторов прогестерона
Опухоли, положительные по рецепторам эстрогена, но отрицательные по прогестерону, по-видимому, имеют более высокий риск рецидива в первые пять лет, особенно в опухолях с высокой пролиферацией.
Влияние статуса рецепторов прогестерона на поздний рецидив менее ясно, с противоречивыми результатами в различных исследованиях. В исследовании, опубликованном в «Онкологии», изучались факторы риска рецидива через 10 лет. В этом исследовании с участием 4774 пациентов 10-летняя выживаемость без признаков заболевания составила 79,5%, а частота рецидивов через 10 лет и более - 5,8%. Было обнаружено, что положительные лимфатические узлы на момент постановки диагноза, а также опухоли, положительные по рецепторам прогестерона, значительно коррелировали с очень поздним рецидивом.
Положительность рецепторов эстрогена
Существуют разные степени чувствительности к эстрогену, а не просто «присутствует или отсутствует», причем некоторые опухоли, положительные по рецепторам эстрогена, гораздо более чувствительны к действию эстрогена, чем другие. В исследовании 2016 года почти все люди, у которых наблюдались поздние рецидивы, имели высокие титры рецепторов эстрогена (более или равные 50%). Раковые заболевания с более низкой степенью злокачественности опухоли также с большей вероятностью рецидивировали через пять лет.
Влияние позднего рецидива
Влияние поздних отдаленных рецидивов невозможно переоценить. Как только рак груди становится метастатическим, его уже невозможно вылечить. Несмотря на то, что есть несколько выживших с раком груди 4 стадии (метастатический), средняя продолжительность жизни в настоящее время составляет всего около трех лет.
Прогнозирование позднего рецидива
Учитывая важность позднего отдаленного рецидива рака груди, исследователи рассмотрели ряд способов прогнозирования поздних рецидивов.
Калькулятор (Калькулятор CTS-5) - это инструмент, который использует размер опухоли, количество лимфатических узлов, возраст и степень опухоли для прогнозирования отдаленного рецидива после пяти лет эндокринной терапии. Он делит риск рецидива в течение следующих пяти лет до 10 лет на низкий риск (менее 5%), средний риск (от 5% до 10%) или высокий риск (более 10%).
К сожалению, клинические, патологические (под микроскопом) и иммуногистохимические результаты (статус рецепторов) могут дать оценку, но их способность предсказать поздний рецидив у любого конкретного человека ограничена.
По этой причине исследователи оценивают биологические факторы (молекулярные подтипы), чтобы еще больше сузить круг лиц, подвергающихся риску. Молекулярные подтипы можно разделить на:
- Внутренние подтипы на основе экспрессии генов (PAM50)
- Интегративные подтипы, основанные на количестве копий и экспрессии генов (IntClust)
В целом, набор геномных тестов оказывается намного точнее любого отдельного теста.
Внутренние подтипы и позднее повторение
Ряд различных методов был оценен на предмет возможности прогнозирования позднего рецидива. Некоторые из них включают:
Более высокая экспрессия эстроген-чувствительных генов: исследование 2018 года показало, что люди с ER + / HER2-негативным раком молочной железы, которые имели более высокую экспрессию эстроген-чувствительных генов (с использованием профилей мРНК) и не получали длительную гормональную терапию, имели высокий риск рецидива после пять лет.7
Мультигенные анализы: несколько мультигенных анализов могут помочь предсказать поздний рецидив, но использование этой информации для определения того, когда следует продлевать гормональную терапию, требует дополнительных исследований. Оценка 18-генной 10-летней сигнатуры в 2018 году показала, что информация о прогнозе аналогична другим тестам, включая показатель рецидива Oncotype DX, показатель риска рецидива Prosigna PAM50, индекс рака молочной железы и IHC4,8.
Интегративные подтипы и позднее повторение
Исследователи недавно разработали модель для выявления 11 интегративных подтипов рака груди с различными рисками и сроками рецидива, согласно результатам исследования 2019 года, опубликованного в Интернете в журнале Nature.
Было идентифицировано четыре интегративных подтипа, которые были связаны с высоким риском позднего рецидива (частота рецидивов от 47% до 62%). В общей сложности на эти четыре подтипа приходилось примерно 26% случаев рака груди, которые были положительными по рецепторам эстрогена и отрицательными по HER2.9.
Эти подтипы включали опухоли, у которых было повышенное количество изменений копий в генах, которые, как считается, управляют ростом рака (мутации или изменения-драйверы), в том числе:
- CCND1
- FGF3
- EMSY
- PAK1
- RSF1
- ZNF703
- FGFR1
- RPS6KB1
- МОЙ С
(Примечательно, что некоторые из них являются целевыми, что означает, что в настоящее время доступны целевые методы лечения, нацеленные на мутацию гена или другое изменение).
Они также смогли идентифицировать подгруппу тройных отрицательных опухолей, которые вряд ли вернутся через пять лет, а также подгруппу, в которой люди продолжают подвергаться риску позднего рецидива. Был разработан калькулятор рецидива рака груди, включающий интегративные подтипы, но в настоящее время он предназначен только для исследовательских целей.
Циркулирующие опухолевые клетки через 5 лет после постановки диагноза
Кроме того, жидкая биопсия (образцы крови) на наличие циркулирующих опухолевых клеток через пять лет после постановки диагноза также может помочь в прогнозировании позднего рецидива.
В исследовании 2018 года, опубликованном в Журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA), женщины, у которых были раковые клетки в крови (циркулирующие опухолевые клетки) через пять лет после постановки диагноза, примерно в 13 раз чаще испытывали рецидив, чем те, у кого его не было. Это открытие было значимым только для женщин с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена, и ни у одной из женщин, у которых в крови были циркулирующие опухолевые клетки, но опухоли с отрицательными рецепторами эстрогена, не было рецидива (10).
Использование жидкой биопсии для прогнозирования рецидива все еще находится на стадии исследования и в настоящее время не используется при принятии решения о том, следует ли продолжать гормональную терапию более пяти лет.
Тем не менее, эти результаты, наряду с молекулярным подтипом, вселяют надежду на то, что врачи смогут лучше предсказать, кто должен получать расширенную гормональную терапию в будущем.
Почему позднее рецидивирование?
Причины, по которым раковые клетки могут находиться в спящем состоянии в течение длительных периодов времени, до сих пор ускользают от исследователей, и их очень трудно изучить. Спящие раковые клетки трудно обнаружить, а модели на животных отсутствуют. Было предложено несколько гипотез, чтобы объяснить, как эти клетки остаются в спящем состоянии и как они могут реактивироваться или «просыпаться». Находясь в спящем состоянии, эти клетки на самом деле представляют наибольшую опасность для людей, у которых диагностирована ранняя стадия заболевания.
Считается, что в большинстве случаев клетки рака груди метастазируют (в небольших количествах или микрометастазах) до обнаружения рака, и примерно у 30% людей с раком груди на ранней стадии обнаруживаются раковые клетки в костном мозге. Поскольку эти клетки не делятся активно, они нечувствительны к таким методам лечения, как химиотерапия, которые мешают делению клеток.
Микроокружение опухоли также, вероятно, играет роль вне зависимости от механизма. Раковые клетки не работают в одиночку, но фактически «вербуют» нормальные клетки поблизости, чтобы помочь в их росте и выживании. Перекрестный разговор между метастатическими раковыми клетками и микросредой опухоли может повлиять на иммунный надзор (независимо от того, видит ли иммунная система раковые клетки), ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов, который позволяет опухоли расти) и многое другое.
В 2019 году ученые обнаружили набор генов, которые, по-видимому, помогают сохранять в спящем состоянии некоторые раковые клетки (миелому), вселяя надежду на то, что достижения в понимании биологии покоя близки12.
Учитывая важность спящих раковых клеток, Соединенное Королевство (Великобритания) поставило перед учеными задачу (Grand Challenge Award) для выявления и нацеливания на спящие раковые клетки. Если можно будет разработать методы лечения, которые удерживают раковые клетки в спящем состоянии или вместо этого могут избавиться от них, даже когда они спят, можно будет добиться значительного прогресса в
Снижение риска позднего рецидива
Для людей, у которых есть рак молочной железы, положительный по рецепторам эстрогена (и некоторые опухоли с тройным отрицательным результатом), снижение риска позднего рецидива имеет решающее значение для снижения смертности от этого заболевания.
Медицинское лечение
В то время как химиотерапия в первую очередь снижает вероятность ранних рецидивов, гормональная терапия может снизить риск поздних рецидивов. К сожалению, и тамоксифен, и ингибиторы ароматазы имеют побочные эффекты, которые могут снизить качество жизни человека, и риски и преимущества продления лечения после пяти лет необходимо тщательно взвесить для каждого человека. После пяти лет терапии тамоксифеном продление лечения тамоксифеном или ингибитором ароматазы еще на пять лет снижает риск позднего рецидива на 2–5% .7
Были некоторые исследования (но не все), которые предполагают, что регулярное употребление аспирина связано с более низким риском рецидива, но аспирин также связан с побочными эффектами. В настоящее время проводится клиническое испытание, которое, мы надеемся, лучше определит роль аспирина в этой ситуации. А пока люди могут поговорить со своими онкологами о преимуществах и рисках, особенно если есть другие причины, по которым аспирин может быть полезным, например, для снижения риска сердечных заболеваний.
Что женщины могут делать сами
Есть некоторые вещи, которые женщины могут сделать сами, чтобы снизить риск позднего рецидива.
- Регулярные упражнения (30 минут в день) связаны с более низким риском смерти от рака груди, а также смерти от всех причин.
- Каждому важно проверить уровень витамина D, хотя роль витамина D все еще не ясна. Дефицит витамина D связан с потерей костной массы, что беспокоит большинство людей, которые справились с раком груди.
- Также важно похудеть, если у вас избыточный вес, или поддерживать нормальный вес.
Будущие направления
Исследования продолжаются не только для того, чтобы лучше понять, у кого может быть поздний рецидив, но и для оценки потенциальных методов уменьшения этих рецидивов. Продолжаются исследования аспирина, омега-3-жирных кислот и адъювантной терапии, «CLEVER» - с афинитором (эверолимус) и плаквенилом (гидроксиклорохин) с надеждой на воздействие на спящие раковые клетки и многое другое.
Исследователи также задаются вопросом, может ли использование ингибиторов CDK4 / 6, таких как Ибранс (палбоциклиб) или Кискали (рибоциб), на ранней стадии рака груди уменьшить рецидивы, но в настоящее время нет доказательств.
Предотвращение "пробуждения" спящих раковых клеток
Несмотря на важность, исследование того, что вызывает пробуждение спящих раковых клеток, находится в зачаточном состоянии.
Скрининг на рецидив
Хотя есть некоторые тесты, которые могут обнаружить (см. Биомаркер) рецидив рака молочной железы до появления симптомов, ранняя диагностика рецидива не показала повышения выживаемости в настоящее время.
Как справиться со страхом повторения
Справиться со страхом рецидива может быть непросто, особенно когда сохраняется риск рецидива, как в случае рака груди, положительного по рецепторам эстрогена. В прошлом многие люди чувствовали, что если они достигнут пятилетней отметки, шансы, что они окажутся дома свободными, будут высоки. К сожалению, более длительные исследования развеяли это убеждение.
Некоторая степень страха может быть хорошей вещью. Осознание того, что рак груди может вернуться, часто побуждает людей быть осторожными с последующими визитами и стремиться к изменению здорового образа жизни, чтобы снизить риск. Тем не менее, слишком сильный страх может парализовать.
Если вы боретесь с этим страхом, возможно, стоит обратиться за профессиональной помощью. На самом деле, были даже исследования, связывающие психологическую поддержку с выживанием.
Миф и стигма "5-летнего" лекарства
Многие люди до сих пор верят, что рак груди, даже гормонально-положительное заболевание, по сути излечивается через пять лет; это может привести к недопониманию в семьях. Любимые люди, которые не понимают позднего рецидива, могут преуменьшать ваши чувства или критиковать вас, когда вы думаете об «опухоли мозга» каждый раз, когда у вас болит голова.
До тех пор, пока информация о поздних рецидивах не станет более широко известной и даже если это расстраивает, вам может потребоваться рассказать близким о риске и о том, почему вам следует беспокоиться, когда у вас появляются новые или необъяснимые симптомы.
Когда рак рецидивирует через 5 лет
Когда рак рецидивирует в отдаленном месте, это уже не рак груди на ранней стадии. Характеристики рака также могут измениться. Опухоли, которые изначально были положительными по рецепторам эстрогена, теперь могут быть отрицательными, и наоборот (это называется «диссонансом»). Статус HER2 также может измениться.
По этой причине и поскольку в настоящее время существует ряд изменений, на которые можно воздействовать (препараты, которые могут лечить определенные генетические изменения), людям важно пройти биопсию и генетическое тестирование опухоли (например, секвенирование следующего поколения).
Прогноз позднего и раннего рецидива рака
Позднее рецидивирование связано с лучшим прогнозом, чем раннее рецидивирование при раке молочной железы, положительном по рецепторам эстрогена. Исследование клинического рака молочной железы 2018 года показало, что выживаемость после рецидива была значительно дольше у людей с поздним рецидивом по сравнению с ранним (52 месяца против 40 месяцев). В этом исследовании легкие были наиболее частым местом поздних отдаленных рецидивов.
Слово от Verywell
Информация о том, что поздние рецидивы часто встречаются при раке молочной железы с положительным рецептором гормонов, может сбить с толку. Постоянная частота рецидивов через пять лет противоречит распространенному мнению о том, что пятилетняя выживаемость приравнивается к излечению или, по крайней мере, каждый год выживания означает меньший риск рецидива.
Хотя чаще всего мы слышим, что рак молочной железы с тройным отрицательным или HER2-положительным статусом «хуже», существуют проблемы независимо от типа рака груди. В некотором смысле опухоли, положительные по рецепторам гормонов, лучше поддаются лечению, но могут быть менее излечимы.
Каждый рак груди индивидуален, и даже рак одной стадии и рецепторного статуса представляет собой гетерогенную группу опухолей. По этой причине важно поговорить со своим онкологом о вашем конкретном раке. Некоторым людям явно выгодна длительная гормональная терапия (более пяти лет), но для других риски перевешивают пользу.
Как и в случае со всеми аспектами лечения рака, снижение риска позднего рецидива требует, чтобы вы сами защищали себя. Активное участие в сообществе рака груди может не только дать вам возможность поговорить с другими людьми, которые борются с длительным риском рецидива, но и узнать о последних исследованиях риска рецидива и возможных вариантах его снижения.