في هذه المقالة ، سوف تتعلم عن ناهض الدوبامين الجزئي. يتم توضيح هذا التأثير بشكل أفضل بواسطة Abilify (aripiprazole) و Rexulti (brexipiprazole). تتميز مضادات الذهان من الجيل الثاني هذه / مضادات الذهان غير النمطية بأنها منفصلة عن جميع مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى نظرًا لآلية عملها المختلفة.
كيف يختلف أريبيبرازول؟
تحجب غالبية مضادات الذهان من الجيل الثاني (غير التقليدية) مستقبلات D-2 (الدوبامين -2) ولكنها عادةً ما تحجب مستقبلات 5HT-2a (السيروتونين -2 أ) بنفس القدر أيضًا). مضادات الذهان من الجيل الثاني مثل ريسبيريدون وزيبراسيدون وباليبيريدون كلها مناهضات قوية لمستقبلات الدوبامين D2 في حين أن كلوزابين وكويتيابين من مضادات D2 الضعيفة.
اعتمادًا على مستويات الدوبامين الذاتية وحالة الإشارة ، قد يعمل أريبيبرازول كمضاد كامل ، أو مضاد معتدل ، أو ناهض جزئي لمستقبلات الدوبامين D2 (D2Rs) ، بما يتفق مع علم الصيدلة المتحيز المزعوم ليجند.
يمكن أن تُعزى فعالية أريبيبرازول بشكل أساسي إلى هذا المزيج من التنافر الجزئي / العداء في D2Rs ومستقبلات السيروتونين 5-HT1A ، جنبًا إلى جنب مع العداء في مستقبلات السيروتونين 5-HT2A.
لماذا يتم تصنيف أريبيبرازول على أنه غير نمطي؟
والسبب هو الإجراء الإكلينيكي لعقار أريبيبرازول: إن مخاطره لبعض الآثار السلبية العصبية مثل نوبات تصلب العضلات الحاد (خلل التوتر العضلي) أو اضطرابات الحركة غير الطبيعية اللاإرادية (خلل الحركة) منخفضة ، مما يكسبها تقديرًا على أنها غير نمطية ؛ على عكس مضادات الذهان ذات الخطورة العالية لهذا النوع من الآثار الضارة ، والتي تصنف على أنها نموذجية.
أريبيبرازول هو ناهض جزئي للدوبامين على عكس مضادات أو مانع الدوبامين مثل معظم مضادات الذهان من الجيل الأول.
عداء الدوبامين
الدوبامين هو أحد النواقل العصبية الموجودة على مستوى الفضاء المشبكي ، الفضاء بين الخلايا العصبية. يتم إطلاق الدوبامين في الفضاء المشبكي من الحويصلات الموجودة في الخلايا العصبية قبل المشبكية ، ثم يرتبط بمستقبلات الدوبامين على مستوى الخلايا العصبية بعد المشبكي. فكر في هذا على أنه نوع مفتاح وقفل للتأثير حيث تكون مستقبلات الدوبامين بمثابة أقفال تنفتح عندما يدخل مفتاح الدوبامين في القفل.
إحدى فرضيات الفصام هي أنه في أجزاء معينة من الدماغ يوجد الكثير من الدوبامين في المشبك. يُعتقد أن الأعراض الإيجابية لمرض انفصام الشخصية ناتجة عن كل جزيئات الدوبامين الإضافية التي ترتبط بمستقبلات الدوبامين.
ترتبط مضادات الدوبامين بمستقبلات الدوبامين ، وبالتالي تمنع ارتباط الدوبامين. وبدون المفتاح المناسب ، أي الدوبامين ، لا يفتح القفل ؛ بمعنى آخر ، حيث يتم تصحيح مشكلة زيادة الدوبامين على مستوى المشبك فلا توجد آثار سيئة (أعراض إيجابية) ناتجة عنها.
لكن المشكلة هي أن حصار الدوبامين يحدث في جميع أنحاء الدماغ بينما يقتصر الدوبامين الزائد في الفصام على أجزاء معينة من الدماغ. علاوة على ذلك ، في حالة الفصام ، بينما تتعرض بعض أجزاء الدماغ لزيادة الدوبامين ، تعاني أجزاء أخرى في الواقع من نقص الدوبامين.
مضادات الدوبامين لا تمنع المستقبلات فقط في الأماكن التي يوجد فيها الكثير منها ولكن أيضًا في الأماكن التي لا يوجد فيها ما يكفي من الدوبامين.
هذا هو السبب في أن هذه الأدوية ، على الرغم من فعاليتها في علاج الأعراض الإيجابية بسبب حجب المستقبلات في مناطق الدماغ التي تحتوي على الكثير من الدوبامين ، فإنها تميل أيضًا إلى زيادة الأعراض السلبية ، والمشكلات الإدراكية ، فضلاً عن خطر الإصابة بمرض باركنسون لدى المرضى الذين يتناولونها ، وذلك بسبب حجب الدوبامين في مناطق الدماغ حيث يوجد القليل جدًا من الدوبامين. الحل المحتمل لهذه المشكلة هو استخدام ناهضات جزئية.
ناهضات الدوبامين الجزئية
ناهض الدوبامين الجزئي هو جزيء يرتبط بالمستقبل وينشطه جزئيًا. فكر في الأمر على أنه مفتاح مناسب نوعًا ما في القفل بحيث يمكن التملص من الباب ولكن ليس مفتوحًا تمامًا.
يكون تأثير ناهض الدوبامين الجزئي أقل من التأثير الكامل للدوبامين ولكنه أكثر من نقص كامل في التأثير ، وهو ما يحدث عندما يتم حظر أحد المستقبلات تمامًا. بمعنى آخر ، تأثير جزئي.
هذا التأثير الجزئي يعني أنه عندما يكون هناك الكثير من الدوبامين حول أريبيبرازول (ناهض جزئي للدوبامين) عن طريق أخذ مساحة الدوبامين على المستقبلات وتفعيلها جزئيًا فقط سيقلل تأثير الدوبامين الزائد.
وهذا يعني أيضًا أنه في المواقف التي يكون فيها الدوبامين قليلًا جدًا لتنشيط جميع المستقبلات المتاحة ، فإن أريبيبرازول سيرتبط فعليًا بالمستقبلات غير المشغولة وتأثيره ، حتى لو كان جزئيًا فقط ، يُضاف الآن إلى تأثير الدوبامين في المشبك لزيادة صافية في تأثير الدوبامين لمشبك محروم من الدوبامين.
لتلخيص ، أريبيبرازول ، باعتباره ناهض جزئي للدوبامين ، يعمل كمعدل لتأثيرات الدوبامين. عندما يكون موجودًا ، فإنه يقلل من آثار كل من فائض الدوبامين (عن طريق تقليل تأثير الدوبامين عندما يكون هناك الكثير منه) والعجز (عن طريق زيادة عمل الدوبامين عندما يكون هناك القليل جدًا منه).