Насколько мы близки к лекарству от ВИЧ

Хотя в настоящее время нет лекарства от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), исследователи полагают, что они идут к нему. ВИЧ, который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), можно контролировать с помощью антиретровирусной терапии (АРТ). В настоящее время АРТ - единственная доступная форма лечения ВИЧ.

В 2018 году у 37832 человека была диагностирована ВИЧ-инфекция в Соединенных Штатах, и примерно 1,7 миллиона человек во всем мире заразились ВИЧ. Средства профилактики ВИЧ, такие как вакцина, важны для ограничения распространения ВИЧ. Однако пока нет вакцины, которая могла бы предотвратить или вылечить заражение этим вирусом, хотя ученые работают над ее созданием.

В исследовании 2009 года было показано, что эффективность экспериментальной вакцины против ВИЧ составляет 31%. Национальные институты здравоохранения проводят два поздних многонациональных клинических испытания с целью разработки профилактической вакцины против ВИЧ, которая, как мы надеемся, будет работать для различных групп населения. Исследователи из Питтсбургского университета аналогичным образом начали клинические испытания вакцины для лечения ВИЧ-инфекции после того, как они нашли лечение, которое нацелено на ВИЧ, скрывающееся в клетках, а затем убивает вирус в 2019 году.

Эти достижения являются многообещающими, но проблемы, создаваемые вирусом, долгое время препятствовали исследовательским усилиям по поиску лекарства или вакцины.

Нитат Термми / Getty Images

Вызовы

Исследователи вкладывают время и деньги в разработку лекарства от ВИЧ и СПИДа более 30 лет. Они все еще работают, чтобы понять ВИЧ и СПИД.

Открытие лекарства от ВИЧ и вакцины требует долгих исследований и приверженности со стороны ученых. Однако исследование, проведенное в 2013 году, показало, что молодые ученые считают, что сфера ВИЧ перенаселена, и им следует сосредоточить свои исследования на чем-то другом. Исследования в этой области еще не привели к поиску лекарства или вакцины, поэтому в этих исследованиях все еще требуется дополнительная работа.

Вирус также представляет несколько проблем, которые объясняют, почему не было разработано лекарство или вакцина от ВИЧ.

Генетическая изменчивость

ВИЧ - это движущаяся мишень, потому что он быстро реплицируется, производя ежедневно сотни новых копий вируса и при этом мутируя. Эти мутации могут привести к ошибкам, которые делают вирус устойчивым к АРТ. Из-за этого некоторые штаммы вируса атакуют иммунную систему человека более агрессивно, чем другие штаммы. Это приводит к постоянной вирусной эволюции и генетической изменчивости вируса в популяциях и среди людей.

Для штамма ВИЧ-1 только ВИЧ существует 13 различных подтипов и подтипов, которые связаны географически, с 15-20% вариациями внутри подтипа и вариациями до 35% между подтипами. Генетическое разнообразие вирусов ВИЧ затрудняет создание вакцины, которая будет вызывать иммунные ответы, способные обеспечить защиту от огромного разнообразия их вариантов.

Скрытые резервуары

ВИЧ также обладает способностью скрываться в тканях по всему телу и ускользать от иммунной системы. ВИЧ обычно обнаруживается в крови, где его можно обнаружить с помощью теста на ВИЧ. Однако, когда вирус переходит в провирусное состояние, когда вирус является латентным (неактивным) и прячется, иммунная система организма об этом не предупреждается. В этом состоянии вирус будет вставлять свой генетический материал в свои клетки-хозяева (живые клетки, пораженные вирусом) и реплицироваться по мере того, как реплицируются клетки-хозяева (живые клетки, пораженные вирусом).

Вирус может долгое время оставаться латентным, что приводит к латентной инфекции. Термин «скрытые резервуары» используется для описания клеток-хозяев, которые инфицированы, но не продуцируют активно ВИЧ. Несмотря на то, что АРТ может снизить уровень ВИЧ в крови до неопределяемого уровня, скрытые резервуары ВИЧ могут продолжать существовать. Когда латентно инфицированная клетка реактивируется, клетка снова начинает вырабатывать ВИЧ. По этой причине АРТ не может вылечить ВИЧ-инфекцию.

Поэтому при разработке лекарства ученые пытаются воздействовать на скрытые резервуары, следуя концепции «пнуть и убить» (также называемой «шок и убить»): они хотят вытолкнуть вирус из укрытия и убить его. Задача состоит в том, чтобы выяснить, в каких клетках содержится ВИЧ.

В настоящее время разрабатываются два типа лекарств от ВИЧ, которые могут искоренить резервуары ВИЧ.

• Функциональное лечение: контролирует репликацию ВИЧ в долгосрочной перспективе без лечения

• Стерилизующее средство: устраняет вирус

Иммунное истощение

Антигены, часть вируса, вызывающая иммунный ответ, действуют после хелперных клеток CD4, которые также известны как Т-хелперы или Т-клетки (белые кровяные тельца, борющиеся с инфекцией). Т-клетки отвечают за уничтожение инфицированных клеток-хозяев и регулируют иммунную систему. Однако постоянное воздействие высоких уровней антигенов на Т-клетки во время ВИЧ-инфекции может привести к тяжелому дисфункциональному состоянию Т-клеток, называемому иммунным истощением.

Иммунной системе становится невероятно сложно бороться с ВИЧ-инфекцией, когда происходит истощение Т-клеток. На последних стадиях истощения Т-клетки погибнут. Утрата этих защитных клеток делает иммунную систему беззащитной против ВИЧ-инфекции, что приводит к развитию СПИДа.

Ученые изучают возможность разработки Т-клеточной вакцины против ВИЧ для лечения ВИЧ-инфекции, поскольку данные показывают, что клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками, может поддерживать долгосрочный контроль над ВИЧ без болезней и передачи. Вакцина, стимулирующая Т-клетки, потенциально может помочь уничтожить клетки, инфицированные ВИЧ, и снизить уровень ВИЧ у инфицированных. К сожалению, вакцина, индуцирующая выработку Т-клеток, может на самом деле повысить восприимчивость к инфекции, потому что некоторые Т-клетки являются важными резервуарами для ВИЧ-инфицированных клеток. Ни одна из протестированных на сегодняшний день концепций Т-клеточной вакцины не продемонстрировала достаточного

Цели

ВИЧ был излечен у одного человека, Тимоти Рэя Брауна, также известного как Берлинский пациент. В 2006 году ему поставили диагноз «острый миелоидный лейкоз». Он много лет жил с ВИЧ и лечил его с помощью лекарств. После длительного курса химиотерапии он решил сделать две трансплантации костного мозга от ВИЧ-устойчивого донора. Браун вылечился от лейкемии и ВИЧ.

Однако другие пациенты с ВИЧ, прошедшие подобное лечение, не излечились. Браун - это научная аномалия, и исследователи не могут понять, что изменило его ситуацию. На сегодняшний день он единственный человек, функционально излечившийся от ВИЧ.

Другой случай связан с ребенком из Миссисипи (по прозвищу «Миссисипский ребенок»), который родился с ВИЧ. Врачи лечили ее, и она не имела ВИЧ до тех пор, пока ее мать не перестала давать ей антиретровирусную терапию, после чего ВИЧ в конце концов вернулся. До теста на ВИЧ ребенок прошел 27 месяцев без положительных результатов. В настоящее время она снова принимает антиретровирусную терапию и, вероятно, будет пожизненно. Исследователи очарованы периодом ее ремиссии. Случай с младенцем из Миссисипи вселяет в врачей надежду на то, что ранняя и агрессивная терапия может контролировать ВИЧ.

Эти случаи позволили исследователям понять, что им может потребоваться изучить, чтобы создать эффективную вакцину и лекарство. Теоретическая стратегия под названием «пнул и убил» - это двухэтапная стратегия, которая вполне может стать лекарством от ВИЧ. Реактивизируя скрытую инфекцию с помощью лекарств, обращающих латентный период, ВИЧ выходит из своего укрытия. Затем клетки-резервуары уничтожаются другими клетками иммунной системы.

Фонд исследований СПИДа разработал план исследований под названием CURE, в котором определены четыре ключевые научные проблемы, представляющие основные препятствия на пути к излечению от ВИЧ:

• Определение точного расположения вирусных резервуаров, которые сохраняются в организме.

• Понимание того, как ВИЧ сохраняется в резервуарах

• Запись того, сколько вирусов они содержат

• Устранение вируса

Модели для лечения

Хотя метод «пнул и убил» может вывести вирус из укрытия, исследователям также необходимо найти способы искоренить вирус, прежде чем он сможет мутировать или создать новые резервуары. Комбинация методов лечения может быть лекарством, чтобы полностью уничтожить вирус и спасти иммунную систему.

Агенты, обращающие латентность

Ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC) используются при гематологических раках в качестве химиотерапевтических агентов. FDA одобрило противоопухолевые препараты Золинза (вориностат), Фарыдак (панобиностат) и Истодакс (ромидепсин) для использования у пациентов с ВИЧ. Эти ингибиторы HDAC очищают латентные резервуары ВИЧ.

Хотя это звучит многообещающе, лекарства также притупляют иммунный ответ организма. Поскольку резервуары являются самообновляемыми и обширными, лечение может быть наиболее успешным в сочетании с другим лечением. Этот метод проходит клинические испытания в надежде, что он приведет к полному искоренению ВИЧ-инфекции.

Когда-то считалось возможным обратить вспять иммунное истощение с помощью ингибиторов HDAC, но исследования показали, что антигены мутируют и ускользают от лекарства, что делает это маловероятным решением.

Широко нейтрализующие антитела

Группа людей (один из 300), инфицированных ВИЧ, имеет неопределяемую вирусную нагрузку ВИЧ, не прибегая к АРТ или другим препаратам против ВИЧ. Эти люди, которых называют элитными контролерами, имеют низкий риск заражения и обладают хорошо развитой иммунной системой. Тип антител, называемых широко нейтрализующими антителами (BNab), которые убивают различные генетические типы ВИЧ, вырабатывается у элитных контролеров быстрее, чем у обычных людей, что означает, что эти антитела способны уничтожить более широкую сеть ВИЧ. Напротив, обычному человеку потребуются годы, чтобы произвести BNab, и к тому времени ВИЧ уже будет скрываться в скрытых резервуарах.

Хотя элитные контролеры борются с ВИЧ быстрее, их госпитализируют по поводу заболеваний, не связанных с ВИЧ, в два раза чаще, чем неэлитных контролеров. Хотя исследования BNab могут привести к созданию вакцины, необходимы дополнительные клинические испытания, чтобы оценить потенциал этих антител в лечении ВИЧ.

Иммунологические агенты

Иммунологические агенты могут помочь нацелить и убить ВИЧ после того, как вирус выйдет из резервуаров и укрытий. Moderna, биотехнологическая фирма, разрабатывает вакцину против ВИЧ, которая была протестирована на обезьянах. Вакцина предназначена для того, чтобы научить организм распознавать варианты ВИЧ и стимулировать производство вирусоподобных частиц (VLP) в организме. Аналогичная вакцина, которая оказалась успешной, - это вакцина против вируса папилломы человека, в которой также используются VLP.

Антибиотик конканамицин А - еще одна иммунологическая стратегия, которую изучают исследователи. Одна команда исследователей сосредоточилась на белке под названием Nef, который ВИЧ использует, чтобы уклоняться от иммунной системы организма. Было обнаружено, что плейкомакролид или класс антибиотиков, называемый конканамицином А, препятствует действию Nef. Исследователи считают, что в сочетании с АРТ этот вид терапии может вывести ВИЧ из организма.

Слово от Verywell

Большинство исследований лекарств от ВИЧ или вакцины в настоящее время проводятся in vitro или на животных, либо находятся на ранних стадиях клинических испытаний. Поиск окончательного лекарства от ВИЧ продолжается, и новые открытия продолжают появляться в научных исследованиях. На данный момент антиретровирусная терапия - единственное лечение, доступное для ВИЧ-инфицированных. Пока не будет разработано лекарство или вакцина от ВИЧ, профилактика ВИЧ-инфекции с помощью безопасных методов, постконтактной терапии и доконтактной терапии наряду с тестированием для выявления активных случаев остается единственными способами избежать заражения вирусом.