Когда у нас будет вакцина против ВИЧ

Это было в 1984 году, когда тогдашний министр здравоохранения и социальных служб Маргарет Хеклер смело предсказала, что вакцина от СПИДа «будет готова к испытаниям примерно через два года».

Сейчас, спустя более 35 лет после начала эпидемии, нам еще предстоит увидеть что-либо подходящее для жизнеспособного кандидата, будь то предотвращение передачи вируса или предоставление людям с ВИЧ возможности контролировать вирус без использования лекарств.

Обязательно ли это означает, что за все это время мы ни к чему не пришли? Хотя может показаться, что это так, несмотря на кажущуюся бесконечной череду публичных неудач, правда в том, что в 1980-х и 90-х годах у нас было очень мало инструментов, чтобы раскрыть генетические секреты вируса.

Сегодня, когда в нашем распоряжении становится все больше и больше этих инструментов, от продвинутой трехмерной электронной микроскопии до редактирования генов следующего поколения, приблизились ли мы к поиску неуловимого лекарства от ВИЧ?

Проблемы и ограничения ранних исследований

Дело в том, что даже в 1984 году исследователи были хорошо осведомлены о проблемах, с которыми они столкнулись при разработке эффективной вакцины. В отчете Конгресса, представленном Управлением по оценке технологий, исследователи отметили, что:

«Ни живые вирусные вакцины против СПИДа, ни цельные инактивированные препараты, содержащие генетический материал вируса СПИДа, в настоящее время не являются многообещающими», добавляя при этом, что «если генетические мутации (ВИЧ) будут достаточно значительными ... будет трудно разработать эффективная вакцина ".

Дилемму усугублял тот факт, что многие технологии, необходимые для разработки вакцины, в то время были в значительной степени экспериментальными, особенно методы рекомбинантной ДНК, используемые в современных исследованиях вакцин.

Но даже несмотря на эти первые неудачи, исследователи получили много знаний об ограничениях традиционного дизайна вакцины, а именно:

• что так называемые «убитые целиком» вакцины (в которых ВИЧ физически уничтожается с помощью антибиотиков, химикатов, тепла или радиации) не вызывают соответствующего иммунного ответа.

• что простой активации естественного иммунитета организма недостаточно, поскольку ВИЧ убивает те самые клетки, которые организуют иммунный ответ (Т-лимфоциты CD4), делая организм неспособным к созданию эффективной защиты.

• что высокая частота мутаций обеспечивает ВИЧ огромное генетическое разнообразие, что делает создание единой вакцины, способной нейтрализовать все вариантные штаммы ВИЧ, невероятно трудным, если не невозможным.

Расцвет терапевтических вакцин

В последние десятилетия большое количество исследований было сосредоточено на разработке терапевтических вакцин. Короче говоря, если вакцина-кандидат не может полностью предотвратить инфекцию, она может замедлить или даже остановить прогрессирование болезни у уже инфицированных. Чтобы терапевтическая вакцина считалась эффективной, власти предполагают, что она должна остановить не менее 50% инфекций у привитых.

В последние годы мы приблизились к этой цели, и не больше, чем в испытании RV144 в 2009 году. Это тайское исследование, в котором объединились две разные вакцины-кандидаты (обе из которых неэффективны сами по себе), продемонстрировало скромное сокращение числа инфекций на 31%. между участниками в группе вакцины по сравнению с участниками в группе плацебо.

Вскоре за этим испытанием последовал RV505, который должен был расширить эти результаты путем комбинирования «первичной» вакцины с «бустерной» вакциной, содержащейся в инвалиде аденовируса (распространенный тип вируса, связанный с простудой). Но вместо этого испытание было преждевременно остановлено в апреле 2013 года, когда стало известно, что было инфицировано больше участников вакцины, чем участников, не принимавших вакцину.

Впоследствии многие в исследовательском сообществе выразили обеспокоенность по поводу пустоты, оставленной RV505, предполагая, что он вполне может отбросить инициативы по вакцинам на десятилетия.

Каково будущее исследований вакцины против ВИЧ?

Несмотря на неудачу RV505, в ряде небольших испытаний продолжалось изучение различных стратегий праймеров / бустеров. Первый из них, RV305, набрал 167 ВИЧ-отрицательных участников из более раннего испытания RV144 в Таиланде. Цель исследования - определить, повысят ли дополнительные бустерные прививки защиту свыше 31 процента.

Второе исследование, известное как RV306, будет изучать эффективность различных типов бустерных вакцин при использовании в сочетании с исходными вакцинами RV144.

Между тем, большая часть недавних исследований была сосредоточена на так называемых стратегиях «пинка-убийство». Комбинированный подход направлен на использование специализированных лекарственных средств для удаления ВИЧ из его скрытых клеточных резервуаров, в то время как второй агент (или агенты) эффективно убивает свободно циркулирующий вирус.

Были достигнуты некоторые успехи в очищении вирусных резервуаров, включая использование ингибиторов HDAC (тип лекарств, классифицируемых как антипсихотические). Хотя нам еще многое предстоит узнать о том, насколько широко распространены эти скрытые резервуары, этот подход кажется многообещающим.

Точно так же ученые продвинулись вперед в разработке иммунологических агентов, способных стимулировать естественную иммунную защиту организма. Центральным элементом этой стратегии являются так называемые специализированные белки так называемых широко нейтрализующих антител (bNabs), способные влиять на искоренение широкого спектра подтипов ВИЧ (в отличие от нешироко нейтрализующих антител, способных убивать один штамм).

Изучая элитных контролеров ВИЧ (людей с врожденной устойчивостью к ВИЧ), ученые смогли идентифицировать и стимулировать производство ряда многообещающих bNAb. Однако остается главный вопрос: могут ли ученые стимулировать достаточный ответ, чтобы убить ВИЧ, не причинив вреда инфицированному человеку? На сегодняшний день успехи были многообещающими, хотя и скромными.

В совокупности эти испытания считаются важными, поскольку они основаны на уроках, извлеченных из предыдущих неудачных вакцин, а именно:

• Неудача не всегда означает поражение. Вакцина AIDVAX, которая потерпела неудачу в двух испытаниях на людях в 2003 году, была успешно использована в качестве «бустерной» вакцины для исследования RV144.

• 50 процентов вполне достижимы. Фактически, тайское исследование показало, что уровень эффективности вакцин в первый год был больше примерно 60 процентов, постепенно снижаясь с течением времени. Это говорит о том, что дополнительные прививки или стратегии усиления могут обеспечить более надежную и надежную защиту.

• Нам нужно найти способы «ограничить конкуренцию». Недавние исследования показали, что в основе отказа RV505 могут лежать конкурирующие антитела. Генетическое моделирование предполагает, что вакцины не только стимулировали выработку антител к иммуноглобулину G (IgG), как предполагалось, но также вызывали рост антител к иммуноглобулину A (IgA), что ослабляло защитный эффект. Найти их средства для преодоления этого конкурентного эффекта, вероятно, будет самой большой проблемой при продвижении вперед.

• Скорее всего, мы не найдем ни одной вакцины. Большинство экспертов сходятся во мнении, что может потребоваться комбинированный подход либо для искоренения ВИЧ, либо для терапевтического «лечения». Многие считают, что, комбинируя традиционные вакцины и иммунологические подходы, мы можем загнать в угол ВИЧ, как по его способности инфицировать, так и по его способности скрывать себя от обнаружения.

Стоит ли потраченных миллиардов на исследования вакцин?

В то время, когда средства на борьбу с ВИЧ сокращаются или перенаправляются, некоторые начали сомневаться в том, оправдывает ли постепенный сбор доказательств методом проб и ошибок 8 миллиардов долларов, уже потраченных на исследования вакцин. Некоторые считают, что это пустая трата человеческих и финансовых ресурсов, в то время как другие, такие как Роберт Галло, утверждают, что существующие модели вакцины недостаточно сильны, чтобы гарантировать постепенный подход.

С другой стороны, по мере того, как мы начинаем больше понимать клеточно-опосредованный иммунитет и стимуляцию нейтрализующих антител в широком смысле, другие считают, что эти знания можно легко применить к другим аспектам исследований в области ВИЧ.

В интервью газете Guardian в 2013 году Франуаза Барре-Синусси, которую считают одной из первооткрывателей ВИЧ, выразила уверенность в том, что функциональное излечение вполне может появиться в «ближайшие 30 лет».

Повышает ли предсказание ожидания или ослабляет надежду, ясно, что движение вперед - единственный реальный вариант. И что единственная настоящая неудача - это та, из которой мы ничему не научимся.