Что такое ретровирус

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - это ретровирус, гены которого кодируются рибонуклеиновой кислотой (РНК) вместо дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Ретровирус отличается от традиционного вируса тем, что он заражает, размножается и вызывает заболевание.

ВИЧ - один из двух ретровирусов человека в своем классе, другой из которых - Т-лимфотропный вирус человека (HTLV).

Тана Прасонгсин / Getty Images

Что такое ретровирус?

ВИЧ и HTLV классифицируются как РНК-вирусы группы IV семейства Retroviridae. Они работают, вставляя свой генетический материал в клетку, а затем изменяя ее генетическую структуру и функцию, чтобы воспроизвести себя.

ВИЧ далее классифицируется как лентивирус, тип ретровируса, который связывается со специфическим белком, называемым CD4.

Вирусы Retroviridae могут инфицировать млекопитающих (включая людей) и птиц и, как известно, вызывают нарушения иммунодефицита, а также опухоли.

Их определяющей характеристикой является фермент, называемый обратной транскриптазой, который транскрибирует РНК в ДНК.

В большинстве случаев клетки превращают ДНК в РНК, чтобы ее можно было преобразовать в различные белки. Но у ретровирусов этот процесс происходит в обратном порядке (отсюда «ретро»), когда вирусная РНК превращается в ДНК.

Как заражает ВИЧ

ВИЧ отличается от HTLV тем, что последний является дельтаретровирусом. В то время как оба характеризуются обратной транскрипцией, лентивирусы активно реплицируются, в то время как дельтаретровирусы имеют минимальную активную репликацию после того, как инфекция была установлена.

Чтобы ВИЧ мог заразить другие клетки в организме, он проходит семиступенчатый жизненный цикл (или репликацию), в результате чего клетка-хозяин превращается в фабрику по производству ВИЧ. Вот что происходит:

• Связывание: после обнаружения и атаки клетки CD4 ВИЧ прикрепляется к молекулам на поверхности клетки CD4.

• Слияние: как только клетки связываются вместе, вирусная оболочка ВИЧ сливается с клеточной мембраной CD4, позволяя ВИЧ проникать в клетку CD4.

• Обратная транскрипция: после того, как ВИЧ попадает в клетку CD4, он высвобождается, а затем использует фермент обратной транскриптазы для преобразования своей РНК в ДНК.

• Интеграция: обратная транскрипция дает ВИЧ возможность проникнуть в ядро клетки CD4, где, оказавшись внутри, он высвобождает другой фермент, называемый интегразой, который он использует для вставки своей вирусной ДНК в ДНК клетки-хозяина.

• Репликация: теперь, когда ВИЧ интегрирован в ДНК клетки-хозяина CD4, он начинает использовать механизмы, уже находящиеся внутри клетки CD4, для создания длинных цепочек белков, которые являются строительными блоками для большего количества ВИЧ.

• Сборка: теперь новая РНК ВИЧ и белки ВИЧ, производимые клеткой CD4-хозяина, перемещаются на поверхность клетки и образуют незрелый (неинфекционный) ВИЧ.

• Почкование: этот незрелый ВИЧ, который не может инфицировать другую клетку CD4, затем вырывается из клетки хозяина CD4. Там он высвобождает еще один фермент ВИЧ, называемый протеазой, который расщепляет длинные белковые цепи незрелого вируса. При этом он создает зрелый, а теперь уже инфекционный вирус, который теперь готов инфицировать другие клетки CD4.

Цели терапии

Понимая описанные выше механизмы репликации, ученые могут нацеливать и блокировать определенные этапы жизненного цикла ВИЧ.

Нарушая его способность к репликации, популяция вируса может быть подавлена до неопределяемого уровня, что и является целью антиретровирусных препаратов против ВИЧ.

В настоящее время существует девять различных классов антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, сгруппированных по этапам жизненного цикла, которые они блокируют:

Ингибитор входа / прикрепления

Что они делают: связываются с белком на внешней поверхности ВИЧ, предотвращая попадание ВИЧ в клетки CD4.

Препараты этого класса: Фостемсавир.

Ингибитор пост-прикрепления

Что они делают: блокируют рецепторы CD4 на поверхности определенных иммунных клеток, которые необходимы ВИЧ для проникновения в клетки.

Препараты этого класса: Ибализумаб-уийк.

Ингибитор слияния

Что они делают: блокируют проникновение ВИЧ в клетки CD4 иммунной системы.

Препараты этого класса: энфувиртид.

Антагонисты CCR5

Что они делают: блокируют корецепторы CCR5 на поверхности определенных иммунных клеток, которые необходимы ВИЧ для проникновения в клетки.

Препараты этого класса: Маравирок

Ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы (НИОТ)

Что они делают: блокируют обратную транскриптазу, фермент ВИЧ, который должен копировать себя.

Препараты этого класса: абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат, зидовудин.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Что они делают: связываются с обратной транскриптазой, а затем изменяют ее, фермент ВИЧ должен делать копии самого себя.

Препараты этого класса: доравирин, эфавиренц, этравирин, невирапин, рилпивирин.

Ингибиторы протеазы (ИП)

Что они делают: блокируют протеазу ВИЧ, фермент, который необходим ВИЧ для создания собственных копий.

Препараты этого класса: атазанавир, дарунавир, фосампренавир, ритонавир, саквинавир, типранавир.

Ингибитор переноса интегразы (INSTI)

Что они делают: блокируют интегразу ВИЧ, фермент, который необходим ВИЧ для создания собственных копий.

Препараты этого класса: каботегравир, долутегравир, ралтегравир.

Фармакокинетические усилители («усилители»)

Чем они занимаются: используются при лечении ВИЧ для повышения эффективности лекарства от ВИЧ, включенного в схему лечения ВИЧ.

Препараты этого класса: Cobicistat4

Почему не существует одного антиретровирусного препарата, способного на все?

Из-за высокой генетической изменчивости ВИЧ необходима комбинированная антиретровирусная терапия, чтобы блокировать различные стадии жизненного цикла и обеспечивать устойчивое подавление. На сегодняшний день ни один антиретровирусный препарат не может этого сделать.

Проблемы и цели

Лентивирусы активно реплицируются со временем удвоения 0,65 дня во время острой инфекции, но этот процесс репликации подвержен ошибкам. Это приводит к высокому уровню мутаций, во время которых у человека могут развиться несколько вариантов ВИЧ в течение одного дня.

Многие из этих вариантов нежизнеспособны и не могут выжить. Другие жизнеспособны и создают проблемы для лечения и разработки вакцин5.

Устойчивость к лекарству

Одной из серьезных проблем при эффективном лечении ВИЧ является способность вируса мутировать и воспроизводиться, пока человек принимает антиретровирусные препараты.

Это называется лекарственной устойчивостью к ВИЧ (ЛУ-ВИЧ), и это может поставить под угрозу эффективность текущих терапевтических возможностей и снизить заболеваемость, смертность и заболеваемость ВИЧ6.

ВИЧ дикого типа

Устойчивость к лекарствам от ВИЧ может развиться в результате чего-то известного как ВИЧ «дикого типа», который является преобладающим вариантом в необработанном пуле вирусов, благодаря тому факту, что он может выжить, когда другие варианты не могут.

Вирусная популяция может начать меняться только после того, как человек начнет принимать антиретровирусные препараты7.

Поскольку нелеченый ВИЧ размножается так быстро и часто включает мутации, возможно, что может образоваться мутация, способная инфицировать клетки-хозяева и выжить, даже если человек принимает антиретровирусные препараты.

Также возможно, что мутация, резистентная к лекарственным средствам, станет доминирующим вариантом и размножится. Кроме того, резистентность может развиться в результате несоблюдения режима лечения, что приводит к множественной лекарственной устойчивости и неэффективности лечения8.

Иногда, когда люди впервые заражаются ВИЧ, они наследуют устойчивый штамм вируса от человека, заразившего их, что называется переданной устойчивостью. Даже недавно инфицированный человек может унаследовать глубокую множественную лекарственную устойчивость к нескольким классам лекарств от ВИЧ.

Новые методы лечения ВИЧ предлагают большую защиту от мутаций

В то время как некоторые старые препараты от ВИЧ, такие как Вирамун (невирапин) и Сустива (эфавиренц), могут развить резистентность к ВИЧ, но с одной мутацией, новые препараты требуют многочисленных мутаций, прежде чем произойдет сбой.10

Разработка вакцины

Одним из наиболее серьезных препятствий на пути к созданию широко эффективной вакцины против ВИЧ является генетическое разнообразие и изменчивость самого вируса. Вместо того чтобы сосредоточиться на одном штамме ВИЧ, исследователи должны учитывать тот факт, что он так быстро размножается.

Цикл репликации ВИЧ

Цикл репликации ВИЧ занимает чуть больше 24

И хотя процесс репликации является быстрым, он не самый точный, каждый раз создавая много мутировавших копий, которые затем объединяются, образуя новые штаммы, поскольку вирус передается между разными людьми.

Например, в ВИЧ-1 (один штамм ВИЧ) существует 13 различных подтипов и подтипов, связанных географически, с вариациями от 15% до 20% внутри подтипов и вариациями до 35% между подтипами3.

Это не только проблема при создании вакцины, но и потому, что некоторые из мутировавших штаммов устойчивы к АРТ, а это означает, что у некоторых людей есть более агрессивные мутации вируса.

Еще одна проблема при разработке вакцины - это так называемые латентные резервуары, которые создаются на самой ранней стадии ВИЧ-инфекции и могут эффективно скрыть вирус от иммунного обнаружения, а также от воздействия АРТ.

Это означает, что если лечение когда-либо прекратится, латентно инфицированная клетка может реактивироваться, в результате чего клетка снова начнет продуцировать ВИЧ.

Хотя АРТ может снизить уровень ВИЧ, она не может устранить скрытые резервуары ВИЧ, что означает, что АРТ не может вылечить ВИЧ-инфекцию.

Проблемы латентных резервуаров ВИЧ

Пока ученые не смогут очистить латентные резервуары ВИЧ, маловероятно, что какая-либо вакцина или терапевтический подход полностью уничтожат вирус5.

Существует также проблема иммунного истощения, связанная с длительной ВИЧ-инфекцией. Это постепенная потеря способности иммунной системы распознавать вирус и запускать соответствующий ответ.

Любой тип вакцины против ВИЧ, лекарства от СПИДа или другого лечения должен быть создан с учетом иммунного истощения и поиска способов решения и компенсации снижающихся возможностей иммунной системы человека с течением времени6.

Достижения в исследованиях вакцины против ВИЧ

Тем не менее, были достигнуты некоторые успехи в исследованиях вакцин, включая экспериментальную стратегию под названием «пнул и убил». Есть надежда, что комбинация агента, обращающего латентный период, с вакциной (или другими стерилизующими агентами) может быть успешной с помощью лечебной экспериментальной стратегии, известной как удар и убийство (также известная как шок и убийство).

По сути, это двухэтапный процесс:

• Во-первых, препараты, называемые агентами, обращающими латентный период, используются для реактивации латентного ВИЧ, скрывающегося в иммунных клетках (часть «пинка» или «шока»).

• Затем, как только иммунные клетки реактивируются, иммунная система организма или лекарственные препараты против ВИЧ начинают нацеливаться и убивать реактивированные клетки.

К сожалению, агенты, обращающие латентный период, сами по себе не способны уменьшить размер вирусных резервуаров.

Кроме того, некоторые из наиболее многообещающих на сегодняшний день моделей вакцин включают широко нейтрализующие антитела (bNAbs) - редкий тип антител, которые способны воздействовать на большинство вариантов ВИЧ.

BNAb были впервые обнаружены у нескольких элитных контролеров ВИЧ, которые, по-видимому, обладают способностью подавлять репликацию вируса без АРТ и не демонстрируют признаков прогрессирования заболевания. Некоторые из этих специализированных антител, такие как VRC01, способны нейтрализовать более 95% вариантов ВИЧ7.

В настоящее время исследователи вакцин пытаются стимулировать производство bNAb.

Многообещающее исследование 2019 года с участием обезьян. После однократной вакцинации против ВИЧ у шести из 12 обезьян, участвовавших в испытании, выработались антитела, которые значительно замедлили заражение, а в двух случаях даже предотвратили его8.

Этот подход все еще находится на ранних стадиях испытаний на людях, хотя в марте 2020 года было объявлено, что впервые ученые смогли разработать вакцину, которая побуждает человеческие клетки генерировать bNAb.9

Это примечательное развитие после многих лет прошлых исследований, которые до этого момента блокировались отсутствием надежного или специфического ответа bNAb.

Векторы ВИЧ в генной терапии

Инактивированный ВИЧ в настоящее время изучается как потенциальная система доставки для лечения других заболеваний, включая:

• Лейкемия

• Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

• Метахроматическая лейкодистрофия

Превратив ВИЧ в неинфекционный вектор, ученые считают, что они могут использовать вирус для доставки генетического кодирования в клетки, которые преимущественно заражает ВИЧ12.

Слово от Verywell

Лучшее понимание того, как работают ретровирусы, позволило ученым разработать новые лекарства.

Но даже несмотря на то, что сейчас существуют варианты лечения, которых раньше не было, лучшие шансы человека прожить долгую и здоровую жизнь с ВИЧ сводятся к тому, чтобы ему поставили диагноз как можно раньше с помощью регулярного тестирования.

Ранняя диагностика означает более ранний доступ к лечению, не говоря уже о сокращении числа заболеваний, связанных с ВИЧ, и увеличении продолжительности жизни.