Gentests und die Zukunft der Prostatakrebsbehandlung

Fünf neue lebensverlängernde Behandlungen Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo und Jevtana sind in den letzten fünf Jahren zur Behandlung von Prostatakrebs verfügbar geworden. Glücklicherweise bleiben auch die alten Standby-Behandlungen wie Bestrahlung, Lupron und Taxotere wirksam. Im Allgemeinen schreitet Prostatakrebs relativ langsam voran, sodass die Sterblichkeit sehr lange hinausgeschoben werden kann.

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Trotz all dieser hoffnungsvollen Aspekte erkranken jedes Jahr 28.000 Männer an Prostatakrebs. In den meisten Fällen tritt die Sterblichkeit auf, weil der Krebs letztendlich gegen alle oben aufgeführten Standardbehandlungen resistent wird. In diesem Fall ist es der nächste logische Schritt, Off-Label-Behandlungen in Betracht zu ziehen, wie zum Beispiel Medikamente, die von der FDA für andere Krebsarten, wie zum Beispiel Nierenkrebs oder Lungenkrebs, zugelassen sind. Das Problem besteht darin, unter so vielen Optionen die beste Auswahl zu treffen.

Off-Label-Agenten: Die Geschichte eines Patienten

Die Suche nach einem effektiven Off-Label-Agenten kann sich mit etwas Glück auszahlen. Aus Sicht der FDA kann ein zugelassenes Medikament für eine nicht zugelassene Anwendung verwendet werden, wenn ein Gesundheitsdienstleister dies für medizinisch angemessen für seinen Patienten hält, sei es, weil es kein zugelassenes Medikament zur Behandlung der jeweiligen Erkrankung gibt oder weil ein Patient alle zugelassenen Medikamente ausprobiert hat Behandlungen, ohne Ergebnisse zu sehen.

Lassen Sie mich Bills Geschichte erzählen. Er wurde erstmals Ende 2010 mit einem PSA von 4,2 und einem Gleason-Score von 3+4 diagnostiziert und mit einer Operation zur Entfernung der Prostata behandelt. Das erste Anzeichen für weitere Probleme war, dass sein pathologischer Bericht Krebs außerhalb des Prostatarandes zeigte. Sein Gleason-Score wurde ebenfalls auf 4 + 5 = 9 angehoben und sein PSA fiel nach der Entfernung der Prostata nie auf null.

Bill unterzog sich einer Bestrahlung, die auf den Körperbereich gerichtet war, in dem sich früher die Prostata befand, aber der PSA-Wert blieb nur für kurze Zeit niedrig. Dann begann er mit Lupron, aber sein Tumor wurde innerhalb eines Jahres resistent. In den nächsten drei Jahren wurde er mit den oben aufgeführten Medikamenten Provenge, Zytiga, Xtandi und Taxotere behandelt. Später in diesem Jahr breitete sich sein Krebs im gesamten Knochenmark aus. Die Behandlung mit Xofigo wurde begonnen. Leider entwickelte Bill ein progressives Knochenmarkversagen, eine häufige Entwicklung bei Männern mit unkontrolliertem Prostatakrebs. Seine Produktion von roten Blutkörperchen war so beeinträchtigt, dass er nur mit monatlichen Bluttransfusionen am Leben gehalten werden konnte. Als der Xofigo gestoppt wurde, war der PSA-Wert auf über 120 gestiegen. Bills Chance, weitere sechs Monate zu leben, war weniger als eins zu zehn.

Bill begann mit einem Off-Label-Medikament namens Mekinist. Mekinist ist eine von der FDA zugelassene Pille für metastasierendes Melanom. Da die Verwendung bei Prostatakrebs (Off-Label-Use) nicht von der Versicherung abgedeckt ist, kaufte Bill die Pille selbst zu einem Preis von 10.000 US-Dollar pro Monat. Seine Investition hat sich jedoch gelohnt. Vier Jahre nach seiner Diagnose sank Billes PSA auf 18,96, sein Knochenmark funktionierte wieder und er brauchte keine weiteren Bluttransfusionen mehr.

Bills Gesundheitszustand verbesserte sich so sehr, dass er zu seinem Job zurückkehrte und in den nächsten zwei Jahren sogar häufig mit seiner Familie nach Europa und an verschiedene Orte in den USA reiste. Der Mekinist wurde ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut vertragen. Leider wurde sein Prostatakrebs schließlich resistent gegen Mekinist und der Krebs begann sich zu entwickeln. Unsere weiteren intensiven Bemühungen, eine weitere Off-Label-Wunderwaffe zu finden, waren erfolglos und er erlag sechs Jahre nach der Diagnose der Krankheit.

Bills Mekinist war eine unglaublich glückliche Wahl. Nachdem er eine so große Krebsreaktion gezeigt hatte, konnte er sogar seine Versicherung davon überzeugen, die Kosten zu übernehmen. Die Erzielung einer Krebsremission in einem so späten Stadium der Krankheit ist wirklich bemerkenswert und ein Beweis für die bahnbrechenden Produkte, die in der pharmazeutischen Industrie entwickelt werden. Angesichts der Tatsache, dass viele neue Agenten entwickelt werden, verbessern sich die Chancen auf eine Wiederholung des Glücks, wie es im Fall Bills der Fall ist.

Gentests: Ein Mittel zur intelligenten Selektion

Das Problem ist nun, dass so viele neue Wirkstoffe für alle Krebsarten zugelassen werden. Woher wissen Sie, welchen Agenten Sie auswählen sollen? Mekinist wurde bei anderen Patienten mit Prostatakrebs ausprobiert, ohne den Nutzen zu sehen, den Bill hatte. Dies ist nicht verwunderlich, wenn man bedenkt, dass Prostatakrebs keine einzelne Krankheit ist. Wir haben seit langem eine große Variabilität in der Reaktion von Patienten auf verschiedene Wirkstoffe beobachtet. Es gibt jedoch noch einen weiteren Bereich mit rasantem technologischem Fortschritt, der uns helfen kann, Patienten nach bestimmten Therapien zu sortieren. Das Aufkommen genetischer Tests von Tumorzellen könnte die Ära der zufälligen Auswahl von Behandlungen endgültig beenden.

Die Idee besteht darin, die Behandlung auszuwählen, indem das genetische Profil der Krebszellen durch Gensequenzierung identifiziert wird. Unkontrolliertes Zellwachstum, Krebs, entsteht durch Fehlverhalten von Genen. Spezifische mutierte Gene, die mit dem Zellwachstum in Verbindung stehen, können in der on-Position fixiert werden. Diese Mutationen können durch Gensequenzierung identifiziert werden. Über 50 Gene wurden identifiziert, die bei Prostatakrebs eine Fehlfunktion aufweisen. Die genetische Analyse von Tumorgewebe zeigt, dass in einer durchschnittlichen Krebszelle etwa vier Gene mutiert sind. Die Anzahl der erkannten schlechten Gene kann jedoch von nur einem bis zu mehr als reichen

So spannend das Versprechen einer solchen smarten Auswahl auch klingen mag, es gibt noch eine Reihe von Herausforderungen zu meistern. Die Gensequenzierung kann funktionsgestörte Gene durchgängig anhand ihres Namens identifizieren, aber nicht immer die tatsächliche Funktion der Gene. Wenn wir die Funktion kennen, haben wir häufig kein spezifisches Medikament, um dem Problem entgegenzuwirken, das das Gen verursacht. Selbst wenn es ein aktives Medikament gibt, um ein bestimmtes fehlerhaftes Gen bei einer anderen Krebsart zu behandeln, gibt es keine Garantie dafür, dass seine Verabreichung auch bei Prostatakrebs wirksam ist.

Zum Beispiel wird angenommen, dass Mekinist bei der Hemmung eines Signalwegs namens MAPK wirksam ist. Es gibt mehrere Gene des MAPK-Signalwegs, die üblicherweise von Mekinist gehemmt werden, wie z. B. MEK 1. Eines der Gene des MAPK-Signalwegs, das in einigen Fällen von Prostatakrebs fehlreguliert ist, ist ein Gen namens GNAS. Bis jetzt haben wir jedoch keine Daten, die zeigen, dass Mekinist bei Prostatakrebspatienten mit GNAS wirksam ist.

Methoden der Gentests

Unsere Erfahrungen mit der Biopsie zur Gewinnung von Tumorzellen aus dem Knochen für genetische Tests bei Prostatakrebspatienten waren nur bei etwa der Hälfte der Patienten erfolgreich, bei denen wir versucht haben, eine Biopsie durchzuführen. Bis vor kurzem war die Knochenbiopsie die einzige Möglichkeit, auf das Erbgut in Tumorzellen zuzugreifen. Die Knochenbiopsie ist jedoch umständlich und unbequem und erfordert eine Nadel mit großem Durchmesser. Glücklicherweise schreitet die Technologie immer schneller voran. Der neueste Durchbruch ist die Entdeckung, dass Tumor-DNA, die von sterbenden Krebszellen ins Blut freigesetzt wird, mit einem Blut nachgewiesen und getestet werden kann

Das Testen der Blut-DNA ist viel einfacher als eine Knochenbiopsie. Neben dem Convenience-Faktor ist die DNA im Blut eine Zusammensetzung aus DNA, die von allen Tumoren im ganzen Körper freigesetzt wird. Das genetische Material, das aus der Biopsie eines einzelnen Tumors gewonnen wird, sagt oft nicht die ganze Geschichte aus, da Krebs genetisch so instabil ist, dass verschiedene Krebsherde desselben Patienten genetisch unterschiedlich sein können.

Ein Bluttest für Tumor-DNA ist jetzt im Handel erhältlich. Derzeit gibt es mehrere Unternehmen, die den Assay durchführen, darunter Guardant Health und Foundation Medicine. Der Guardant360-Test testet spezifisch auf 70 der häufigsten Mutationen bei Krebs. Es wurden Studien durchgeführt, um zu testen, ob die im Blut nachgewiesenen anormalen Gene mit den anormalen Genen übereinstimmen, die durch eine traditionelle Tumorbiopsie bei demselben Patienten nachgewiesen wurden. Der Bluttest scheint sehr gut zu funktionieren.

Nachdem ein abnormales Gen entdeckt wurde

Kommen wir also zu unserem Hauptthema der Verwendung genetisch abgeleiteter Informationen zur Auswahl von Off-Label-Krebsbehandlungen bei Männern mit Prostatakrebs, die ihre von der FDA zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft haben. Wenn ein abnormales Gen entdeckt wird, gibt es grundsätzlich vier mögliche Ergebnisse:

• Mit diesem speziellen abnormalen Krebsgen ist keine bekannte Therapie verbunden.

• Es gibt eine von der FDA zugelassene Behandlung von Prostatakrebs für dieses spezifische Gen

• Es gibt eine von der FDA zugelassene Behandlung, die für eine andere Krebsart (Lunge, Niere, Melanom usw.)

• Es gibt neue Wirkstoffe, die für diese spezifische genetische Anomalie in klinischen Studien entweder bei Prostatakrebs oder einer anderen Krebsart untersucht werden. Patienten, die diese Art von Mutation aufweisen, reagieren möglicherweise eher auf diesen speziellen Wirkstoff, wenn man die bekannte Wirkungsweise der Wirkstoffe berücksichtigt.

In praktischer Hinsicht werden die ersten beiden Ergebnisse den Patienten nicht viel helfen. Insbesondere in Bezug auf den zweiten Endpunkt haben die meisten Patienten, die sich einem Gentest auf Prostatakrebs unterziehen, ohnehin die von der FDA zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten für Prostatakrebs ausgeschöpft. Der dritte und vierte Endpunkt sind diejenigen, die auf eine Therapieform hinweisen können, die ansonsten im Hintergrund der Vielzahl der zu prüfenden Off-Label-Optionen verloren gehen würde.

Der Einfluss von Mekinist auf Bills Langlebigkeit und Lebensqualität war wirklich erstaunlich. Zu diesem Zeitpunkt wissen wir nicht, ob seine hervorragende Reaktion auf eine Fehlfunktion von GNAS, ein anderes Gen oder eine bestimmte Kombination von Genen zurückzuführen ist. Mit dem einfachen Zugang zu genetischen Informationen durch Bluttests werden wir jetzt jedoch in der Lage sein zu erfahren, welche Behandlungen basierend auf dem spezifischen genetischen Profil jedes Patienten wahrscheinlich eine Krebsreaktion auslösen.