Immuntherapie bei Prostatakrebs

Unser Immunsystem ist wahre Wunderwerke, denn es hält unsere wimmelnden Darmbakterien unter Kontrolle; Sie bekämpfen eine Flut von eindringenden Viren und beseitigen erfolgreich die meisten Krebsarten von Anfang an, lange bevor sie jemals zu einem Problem werden. Wichtige Entdeckungen auf dem Gebiet der Immuntherapie in den letzten 20 Jahren haben zu bedeutenden neuen Entwicklungen bei Therapien geführt, die das Immunsystem weiter stärken enhance

Evolution der Immuntherapie

Bevor Sie sich mit den Immuntherapieoptionen für Prostatakrebs befassen, sollten Sie beachten, dass es auf dem Weg zu einer wirksamen Immuntherapie viele Fehlstarts und vorzeitige Siegeserklärungen gab. Zum Beispiel hat die FDA vor 20 Jahren Interleukin 2 für Melanome zugelassen. Trotz einer Ansprechrate von nur 10 % und stark toxischer Wirkungen gab Interleukin 2 einen Hoffnungsschimmer in einer Zeit, in der das metastasierende Melanom völlig hoffnungslos und unheilbar war. Das Medikament war eine kleine, aber hoffnungsvolle Ermutigung für eine zukünftige, wirksamere Therapie.

Jetzt hören wir von dramatischen Wenden im Bereich der Melanombehandlung. Zum Beispiel sagten uns die Medien vor kurzem, dass wir uns auf Präsident Jimmy Carters vorbereiten sollten, da sich sein Melanom im Gehirn ausgebreitet hatte. Dann hatte ihn ein scheinbares Wunder, ein neues Immuntherapeutikum, krebsfrei gemacht. Die moderne Immuntherapie kann hoffnungslose Fälle in Remissionen verwandeln.

Wie kam es zu dem radikalen Fortschritt? Unser Verständnis der inneren Funktionsweise des Immunsystems hat sich enorm vertieft. Vereinfacht gesagt wissen wir heute, dass das Immunsystem aus drei Hauptkomponenten besteht:

• Regulatorische Zellen, sogenannte TRegs, verhindern, dass eine Überaktivität des Immunsystems außer Kontrolle gerät.

• Killer-T-Zellen greifen die Krebszellen an und töten sie.

• Dendritische Zellen arbeiten als Detektorzellen, die Krebs aufspüren und lokalisieren und dann das Immunsystem anweisen, damit es weiß, welche Zellen zerstört werden müssen. Dendritische Zellen leiten die Killerzellen, nachdem sie Krebs entdeckt haben, in den Krebs ein und bekämpfen ihn.

Provenge für Prostatakrebs

Prostatakrebs war ein relativ früher Teilnehmer an der Immunparty, als Provenge 2010 von der FDA zugelassen wurde. Die FDA-Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie, die auf ein relatives Risiko hindeutete Reduktion des Sterberisikos um 22 % bei Patienten, die Provenge erhielten, verbunden mit einer 4-monatigen Verbesserung der medianen Überlebenszeit im Vergleich zur Placebo-Gruppe.1

Provenge arbeitet nach einer innovativen Methode, die die Aktivität der dendritischen Zellen steigert. Wie bereits erwähnt, sind die dendritischen Zellen die Bluthunde des Immunsystems, die Krebszellen aufspüren und lokalisieren können. Das Provenge-Verfahren beruht auf der Blutextraktion mit Leukapherese, um die dendritischen Zellen zu entfernen. Diese Zellen werden dann im Labor verarbeitet, sodass sie die saure Prostataphosphatase (PAP) erkennen können, ein häufiges molekulares Merkmal, das sich auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen befindet. Nach der Aktivierung werden die dendritischen Zellen wieder in das Blut des Patienten infundiert, wo sie die Killer-T-Zellen stimulieren, um die Krebszellen besser zu identifizieren und anzugreifen, da sie in der Lage sind, das Oberflächenmerkmal von PAP zu identifizieren und als Ziel zu verwenden.

Provenge kann als die ultimative personalisierte Krebstherapie angesehen werden, da dendritische Zellen aus dem Blut jedes Patienten gefiltert, im Labor verbessert werden, um Prostatakrebszellen anzugreifen, und dann demselben Patienten wieder reinfundiert werden. So spannend diese Technologie auch klingen mag, so überrascht es vielleicht zu hören, dass sich Ärzte und Patienten nur langsam mit der Idee von Provenge vertraut gemacht haben. Diese lethargische Haltung gegenüber der Übernahme von Provenge war unerwartet, als Provenge zum ersten Mal auf den Markt kam, da viele immunstärkende alternative Therapien wie Graviola, Shiitake-Pilze, Pau de Arco und Essiac-Tee beliebt waren. Warum sollte man zögern, eine von der FDA zugelassene Art der Immuntherapie zu verwenden?

Kritik

Kritiker wiesen darauf hin, dass Provenge teuer ist und der durchschnittliche Empfänger nur drei oder vier Monate länger lebt. In der realen Welt der Krebstherapie (nicht in der Welt der klinischen Studien) ist dies jedoch eine falsche Annahme. Männer, die an klinischen Studien teilnehmen, sind nicht repräsentativ für typische Prostatakrebspatienten, die von der FDA zugelassene Therapien erhalten. Im Allgemeinen haben Männer, die sich in klinischen Studien befinden, eine viel weiter fortgeschrittene Erkrankung. Dies liegt daran, dass Patienten den Eintritt in eine klinische Studie verzögern, bis die Standardbehandlungen versagt haben.

Daher ist das Überleben von Männern in einer klinischen Studie unabhängig von der Art der verabreichten Behandlung relativ kurz. Dennoch muss jede Medikation, die unter diesen ungünstigen Umständen nachweislich das Überleben verlängert, Konsequenzen haben. Deshalb erhalten Medikamente, die eine Überlebensverlängerung aufweisen, die FDA-Zulassung. Der Punkt ist, dass das Medikament bessere Ergebnisse zeigt, wenn es in einem früheren Stadium zur Behandlung von Männern verwendet wird.

Behandlung in verschiedenen Stadien

Die Prämisse, dass Provenge eine größere Wirkung hat, wenn es in einem früheren Stadium zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wird, wurde durch eine erneute Analyse der Originaldaten untersucht, die zur ersten Zulassung von Provenge durch die FDA führte. Die erneute Analyse zeigte, dass Männer mit der Erkrankung im Frühstadium tatsächlich eine viel höhere Überlebensverlängerung hatten. Tatsächlich wurde die Überlebensverlängerung immer größer, als Provenge früher begonnen wurde.

In dieser Reanalyse wurden vier Gruppen von Männern, kategorisiert nach ihren unterschiedlichen PSA-Werten zu Beginn der Provenge-Behandlung, bewertet: Männer mit PSA-Werten unter 22, Männer mit PSA zwischen 22 und 50, Männer mit PSA zwischen 50 und 134 und Männer mit PSA über 134.

Die folgende Tabelle fasst das Überleben der mit Provenge behandelten Männer im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Männern, unterteilt nach dem PSA-Wert zu Beginn der Provenge, zusammen. Der Nettoüberlebensunterschied (in Monaten) zwischen Provenge und Placebo wird zuletzt aufgeführt.

PSA-Wert

zwei­und­zwanzig

Die 2250

Die 50134

>134

Anzahl der Patienten

Die 128

Die 128

Die 128

Die 128

Provenge

Die 41,3

Die 27.1

Die 20,4

Die 18.4

Placebo

Die 28,3

Die 20.1

Die 15.0

Die 15,6

Überlebensunterschied

Die 13,0

Die 7.1

Die 5,4

Die 2,8

Wie die Tabelle zeigt, bestand für alle mit Provenge behandelten Gruppen ein Überlebensvorteil im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Männern. Die Überlebensverbesserung war jedoch bei Männern am größten, die mit Provenge begannen, als der PSA-Wert am niedrigsten war. Männer, die mit Provenge begannen, als ihr PSA unter 22 lag, lebten 13 Monate länger als Männer in einem ähnlichen Stadium, die Placebo erhielten. Männer in sehr fortgeschrittenen Stadien mit PSA-Werten über 134 lebten nur wenige Monate länger als die Männer, die ein Placebo erhielten.2

Anwendung

Neinsager stellen die Wirksamkeit von Provenges aus einem anderen Grund in Frage. Die meisten wirksamen Prostatatherapien, wie Hormon- und Chemotherapie, führen zu einem Absinken des PSA-Spiegels. Aber bei Provenge ist dies normalerweise nicht der Fall. Die Leute fragen sich daher, wie Provenge das Überleben verlängern kann.

Sie vergessen, dass die Wirksamkeit herkömmlicher Prostatakrebstherapien wie Chemotherapie und Hormonblockade nur durch kontinuierliche Anwendung aufrechterhalten wird. Sobald die Behandlung beendet wird, hören die krebshemmenden Wirkungen auf und der Krebs wächst weiter.

Das Immunsystem hingegen hat, einmal aktiviert, eine anhaltende Wirkung. Selbst wenn Provenge nur eine minimale Verzögerung des Krankheitsverlaufs verursacht, gibt es daher einen kumulativen Effekt über den Rest der Lebenszeit des Patienten, da die Wirkung kontinuierlich ist. Und je länger ein Mensch lebt, desto größer ist der Nutzen.

Krebsmetastasen verfolgen

Aus den in der obigen Tabelle dargestellten Daten ergibt sich logischerweise, dass mit Provenge sofort bei jedem Mann begonnen werden sollte, bei dem klinisch signifikanter Prostatakrebs diagnostiziert wurde. Leider übernehmen Versicherungen die Provenge-Behandlung nur, wenn Männer eine Hormonresistenz (Lupron) und Krebsmetastasen entwickeln. Da in den meisten Fällen eine Hormonresistenz vor Metastasen auftritt, sollten Männer mit rezidiviertem Prostatakrebs, die ihren PSA mit Lupron kontrollieren, auf einen Anstieg des PSA achten. Hormonresistenz ist definiert als ein Anstieg des PSA während der Einnahme von Lupron oder einem Lupron-ähnlichen Medikament.

Beim ersten Anzeichen eines beginnenden PSA-Anstiegs sollten Männer eine energische Suche nach Metastasen beginnen. Derzeit sind PET-Scans der beste Weg, um Metastasen zu finden, während der PSA noch in einem relativ niedrigen Bereich liegt, sagen wir unter zwei. Es gibt eine Vielzahl verschiedener Arten von PET-Scans, die in Betracht gezogen werden sollten: F18-Knochenscans, Axumin, C11-Acetat, C11-Cholin oder ein Gallium68-PSMA. Wenn diese Scans zunächst keine Metastasen erkennen, sollten sie mindestens alle sechs Monate wiederholt werden, bis die Metastasen lokalisiert sind. Danach sollte umgehend mit Provenge begonnen werden.

Eine andere Art der Immuntherapie

In den letzten 30 Jahren sind viele Versuche, das Immunsystem zu stärken, gescheitert. Wir beginnen zu lernen, dass diese Fehler auf eine Überaktivität der regulatorischen Komponente des Immunsystems zurückzuführen sind. Immer wenn der Körper eine neue Immunaktivität erzeugt, stimuliert die Aktivität selbst die Selbstregulation, um die aufkeimende Immunantwort zu unterdrücken. Damit soll die Entwicklung zerstörerischer Immunerkrankungen wie Lupus, rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose verhindert werden.

Jetzt haben Forscher erfahren, dass Krebszellen diese regulatorische Komponente des Immunsystems nutzen, indem sie immunsuppressive Hormone herstellen. Diese Hormone wiegen das Immunsystem in den Schlaf und ermöglichen so den Krebszellen, sich zu vermehren, indem sie die Killer-T-Zellen in Schach halten. Die regulatorischen Zellen, die Treg-Zellen, werden in gewisser Weise entführt und als Schutzschild verwendet, um die Antikrebsaktivität unseres Immunsystems zu verringern. Diese Unfähigkeit des Immunsystems, Krebs zu bekämpfen, ist nicht auf eine Immunschwäche zurückzuführen; es handelt sich vielmehr um eine Immunsuppression durch eine erhöhte regulatorische Aktivität, die von den Krebszellen ausgelöst wird. Mit diesem neuen Verständnis wurden spezielle pharmazeutische Wirkstoffe entwickelt, um dieses Problem zu kompensieren.

Yervoy ist ein solches Medikament, das von der FDA zur Behandlung von Melanomen zugelassen ist. Yervoy funktioniert durch Blockieren von CTLA-4, einem regulatorischen Schalter auf der Oberfläche von T-Effektor- und Treg-Zellen. Wenn dieser Schalter eingeschaltet ist, wird die regulatorische Aktivität erhöht und das Immunsystem unterdrückt. Wenn Yervoy CTLA-4 abschaltet, werden die T-Effektorzellen aktiv, die hemmende Wirkung der Treg-Zellen wird unterdrückt und der Nettoeffekt ist eine verstärkte Aktivität des Immunsystems.

Erste Untersuchungen zur Untersuchung von Yervoy bei Männern mit Prostatakrebs sind vielversprechend, insbesondere in Kombination mit Bestrahlung (siehe unten). Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass ein anderes regulatorisch blockierendes Medikament namens Keytruda möglicherweise besser wirkt.

Keytruda blockiert einen weiteren regulatorischen Schalter namens PD-1. Vorläufige Studien an Patienten mit Prostatakrebs deuten darauf hin, dass Keytruda eine stärkere krebshemmende Wirkung als Yervoy haben und obendrein weniger Nebenwirkungen verursachen kann. Sollten sich diese vorläufigen Befunde mit Keytruda bestätigen, könnte eine Kombinationstherapie mit Keytruda plus Provenge eine gute Möglichkeit sein, die Antikrebsaktivität des Immunsystems weiter zu steigern.

Der abskopale Effekt

Bestrahlung, die auf einen metastatischen Tumor gerichtet ist, der durch einen Scan entdeckt wurde, ist eine weitere Möglichkeit, das Immunsystem durch einen Prozess namens Abscopal-Effekt zu stimulieren. Wenn ein Strahlungsstrahl die Tumorzellen schädigt, nähern sich die Zellen unseres Immunsystems dem sterbenden Tumor und entfernen die übrig gebliebenen Zelltrümmer. Der Abscopal-Effekt besteht daher darin, dass Immunzellen zuerst tumorspezifische Moleküle auf den sterbenden Tumorzellen identifizieren und dann Krebszellen in anderen Teilen des Körpers mit denselben tumorspezifischen Molekülen wie jagen

Die strahleninduzierte Immuntherapie hat mehrere attraktive Aspekte:

• Bei selektiver und geschickter Verabreichung treten im Wesentlichen keine Nebenwirkungen auf.

• Die Behandlung wird von allen Versicherungsformen übernommen.

• Die Strahlung ist in der Regel stark genug, um den anvisierten Tumor zu eliminieren.

• Es ist einfach, die Punktstrahlung mit Provenge, Keytruda oder beiden zu kombinieren.

Ein Wort von Verywell

Unser Verständnis der Immuntherapie bei Prostatakrebs schreitet schnell voran, steckt aber noch in den Kinderschuhen. Trotzdem ist es spannend zu erkennen, dass wir bereits über mehrere effektive Tools verfügen. Die Herausforderung für die Zukunft besteht darin zu lernen, wie diese neuen Tools einzeln oder in Kombination optimal eingesetzt werden können. Führen Sie ein offenes Gespräch mit Ihrem Arzt über Immuntherapieoptionen, um festzustellen, ob sie für Sie geeignet sind.