Was ist eine Triplet-Therapie bei BRAF-Mutationen?

Die Triplet-Therapie oder die gezielte Triplett-Therapie für metastasierendes Melanom mit BRAF-Mutation ist ein neuer Ansatz, der die Fortschritte in der zielgerichteten Therapie und Immuntherapie der Krankheit nutzt.

Während sowohl die zielgerichtete Therapie (BRAF- und MEK-Hemmer) als auch die Immuntherapie (Checkpoint-Hemmer) das Überleben signifikant verbessert haben, gibt es Vor- und Nachteile jedes Ansatzes, die bei der Wahl der Behandlung berücksichtigt werden müssen.

Kombination von gezielter Therapie und Immuntherapie

Die Triplet-Therapie oder die Kombination zweier zielgerichteter Therapiemedikamente mit einem Immuntherapeutikum für Melanome ist eine potenzielle Antwort auf eine sehr schwierige Entscheidung, der sich Menschen stellen müssen, wenn ein metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes inoperables Melanom diagnostiziert wird.

Diese beiden relativ neuen Fortschritte bei der Behandlung des Melanoms haben das Überleben deutlich verlängert, aber beide haben ihre eigenen Vor- und Nachteile.

Frühe Studien, die die beiden Ansätze kombinieren sollten, waren erfolglos (es gab zu viele Nebenwirkungen), aber vier kürzlich durchgeführte klinische Studien haben gezeigt, dass die Kombination die Ergebnisse mehr verbessern kann als einer der Ansätze allein und mit beherrschbaren Nebenwirkungen.

Bevor die potenziellen Vorteile und Risiken einer Kombination einer zielgerichteten Therapie mit Immuntherapeutika für Melanome diskutiert werden, ist es hilfreich, diese beiden Ansätze getrennt in Bezug auf ihren eigenen Nutzen und ihre eigenen Risiken zu betrachten.

Viele Menschen müssen sich immer noch zwischen diesen Behandlungen entscheiden, und selbst für diejenigen, die sich für eine Kombinationstherapie entscheiden, ist es hilfreich, die Vorteile und Risiken der einzelnen Medikamente zu kennen.

Gezielte Therapie (BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor)

Während einige Krebsarten viele genetische Veränderungen aufweisen, die das Wachstum des Tumors "antreiben", weisen einige Krebsarten spezifische Genmutationen oder andere genomische Veränderungen auf, die hauptsächlich für das Wachstum des Tumors verantwortlich sind. Gene kodieren für Proteine, und diese Proteine wiederum wirken als Signale, um das Tumorwachstum anzutreiben.

Medikamente, die auf diese spezifischen Proteine oder Signalwege des Krebswachstums abzielen, werden als zielgerichtete Therapien bezeichnet.

Da zielgerichtete Therapien auf bestimmte Signalwege abzielen, wirken sie in der Regel bei einer großen Anzahl von Menschen mit Tumoren, die eine bestimmte Mutation enthalten. Aufgrund dieses Mechanismus haben sie in der Regel auch weniger Nebenwirkungen als Behandlungen wie eine Chemotherapie.

Die gezielte Therapie für Menschen mit BRAF-V600-positivem Melanom umfasst die Verwendung sowohl eines BRAF-Inhibitors als auch eines MEK-Inhibitors. Während sich bei den meisten Menschen eine Resistenz entwickelt, ist die Zeit bis zur Resistenzentwicklung länger, wenn die Kombination verwendet wird. Es scheint kontraintuitiv, aber die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist bei Menschen, die eine Kombination der beiden Inhibitoren erhalten, tatsächlich geringer als einen BRAF-Inhibitor allein.

Medikamente zur gezielten Therapie verlangsamen oder stoppen das Wachstum einer Krebserkrankung, heilen sie jedoch (mit seltenen Ausnahmen) nicht. Werden die Medikamente abgesetzt, beginnt der Krebs wieder zu wachsen.

Vorteile und Nachteile

Ein klarer Vorteil der zielgerichteten Therapie gegenüber der Immuntherapie (wenn zwischen beiden gewählt werden muss) besteht darin, dass zielgerichtete Therapien bei einem größeren Teil der Menschen wirken.

Der größte Nachteil der zielgerichteten Therapie besteht darin, dass sich im Laufe der Zeit (in der Regel innerhalb von neun bis zwölf Monaten nach Einnahme der Medikamente) Resistenzen entwickeln. Im Gegensatz zur Immuntherapie müssen die Medikamente langfristig angewendet werden, um wirksam zu sein, was sehr teuer sein kann.

Einige neuere Studien legen nahe, dass mit einer gezielten Therapie allein manchmal dauerhafte Reaktionen (Langzeitreaktionen) möglich sind. Eine Studie aus dem Jahr 2020 stellt jedoch fest, dass bis zu 20 % der Menschen dauerhafte Reaktionen (Reaktionen, die länger als fünf Jahre dauern) auf diese Medikamente zeigen

Eine Studie aus dem Jahr 2019 untersuchte die Kombination von Tafinlar (Dabrafenib) und Mekinist (Trametinib) über einen Zeitraum von fünf Jahren. Es stellte sich heraus, dass etwa ein Drittel der Menschen mit einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation einen langfristigen Nutzen von den Medikamenten hatten.2

Um diese Resistenz zu überwinden, haben die Forscher sowohl die Möglichkeit geprüft, ein Immuntherapeutikum (unten) hinzuzufügen, als auch andere Bereiche des Signalwegs zu blockieren.

Gezielte Therapie Medikamente

Es gibt eine Reihe verschiedener BRAF- und MEK-Inhibitoren, was bei der Betrachtung der möglichen Kombinationsoptionen verwirrend sein kann.

Derzeit verfügbare BRAF-Inhibitoren umfassen:

• Zelboraf (Vemurafenib): Dies war das erste Medikament, das 2011 für BRAF-V600E-Mutationen zugelassen wurde.

• Tafinlar (Dabrafenib): Tafinlar wurde 2013 (in Kombination mit Mekinist) sowohl für V600 E- als auch für V600K-Mutationen zugelassen.

• Braftovi (Encorafenib)

Zu den MEK-Inhibitoren gehören:

• Mekinist (Trametinib)

• Cotellic (Cobimetinib)

• Mektovi (Binimetinib)

Immuntherapie

Immuntherapie ist ein Ansatz zur Behandlung von Krebs, der entweder das Immunsystem oder Prinzipien des Immunsystems nutzt, um Krebs zu behandeln.

Es gibt viele Arten von Immuntherapien, wobei Checkpoint-Inhibitoren die Kategorie sind, die derzeit zur Behandlung von Melanomen verwendet wird. Diese Medikamente wirken, indem sie im Wesentlichen unser eigenes Immunsystem „bremsen“, damit es Krebszellen bekämpfen kann. Unser Immunsystem weiß, wie man Krebs bekämpft, aber Krebs hat Wege gefunden, sich vor dem Immunsystem zu "verstecken", manchmal indem normale Zellen im Körper (die Tumormikroumgebung) rekrutiert werden, um zu helfen.

Vorteile und Nachteile

Ein Vorteil von Checkpoint-Inhibitoren gegenüber einer gezielten Therapie ist die Chance, dass eine Person langfristig/anhaltend auf das Medikament anspricht (sogenannte dauerhafte Reaktion). Obwohl dies nicht gleichbedeutend mit einer Heilung ist, bedeutet eine dauerhafte Reaktion für manche Menschen, dass das Wachstum ihres Krebses über einen längeren Zeitraum kontrolliert wird; vielleicht viele Jahre.

Darüber hinaus kann der Nutzen im Gegensatz zu den meisten Krebsbehandlungen noch lange nach Absetzen der Medikamente anhalten (obwohl es noch ungewiss ist, wann die Medikamente abgesetzt werden sollen). Dies könnte theoretisch auf lange Sicht kostengünstiger sein. Es besteht auch die Möglichkeit, dass einige Menschen, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, geheilt werden können, obwohl es noch zu früh ist, um zu wissen. Der Grund dafür ist, dass die Medikamente dazu führen können, dass der Körper eine Immunantwort auf eine Krebserkrankung entwickelt, die lange nach der Einnahme der Medikamente anhält

Ein wesentlicher Nachteil ist, dass weniger Menschen auf eine Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren) ansprechen.

Immuntherapie Medikamente

Einige Checkpoint-Inhibitoren, die bei Melanomen verwendet wurden, umfassen:

• Imfinzi (Atezolizumab)

• Yervoy (Ipilimumab)

• Keytruda (Pembrolizumab)

• Opdivo (Nivolumab)

• PDR-001 (Spartalizumab)

Herausforderungen beim Vergleich von zielgerichteter Therapie und Immuntherapie

Es ist wichtig zu beachten, dass es schwierig ist, Studien, die gezielte Therapien untersuchen, mit Immuntherapien allein zu vergleichen. Studien, die sich mit der Wirkung von Immuntherapeutika auf Melanome befassen, betrachten oft jeden, der diese Medikamente einnimmt, unabhängig davon, ob sie eine BRAF-Mutation haben oder nicht. Studien, die sich mit einer gezielten Therapie befassen, beziehen nur Menschen mit Tumoren mit BRAF-Mutationen ein.

Da Melanome mit BRAF-Mutationen tendenziell eine andere Prognose haben als solche ohne, können diese Studien nicht direkt verglichen werden.

Drillingstherapie

Während frühe Versuche, diese beiden Therapieformen zu kombinieren, erfolglos waren (zu viele Nebenwirkungen), haben neuere Studien gezeigt, dass die Kombination manchmal das Überleben mit vertretbaren Nebenwirkungen verbessern kann.

Bemerkenswert sind vier separate klinische Studien mit unterschiedlichen Kombinationen:

• Eine klinische Studie mit Imfinzi, Zelboraf und Cotellic. Es waren 39 Patienten eingeschrieben.3

• Eine klinische Studie mit Spartalizumab, Tafinlar und Mekinist. Es waren 36 Patienten eingeschrieben.4

• Eine klinische Studie mit Keytruda, Tafinlar und Mekinist. Es waren 15 Personen eingeschrieben.5

• Eine klinische Studie (im Anschluss an die obige Studie) nahm zwei Gruppen auf. Einer verwendete Keytruda, Tafinlar und Mekinist und der andere erhielt Tafinlar, Mekinist und ein Placebo (60 Personen).6

Insgesamt waren die Ansprechraten (63 % bis 75 %) bei der Kombination der Behandlungen höher als bei einer alleinigen Immuntherapie zu erwarten wäre. Die Ansprechraten variierten in verschiedenen Studien, liegen jedoch bei einer gezielten Therapie bei etwa 75 % und bei einer Immuntherapie bei 33 % bis 40 %.

Die mediane Dauer des Ansprechens (wie lange das Ansprechen anhielt) war länger als gewöhnlich entweder mit gezielter Therapie oder alleiniger Immuntherapie, und eine signifikante Anzahl von Personen zeigte ein dauerhaftes Ansprechen, das zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Studie anhielt.

In einer Studie betrug die objektive Ansprechrate beispielsweise 71,8 %, die mediane Ansprechdauer betrug 17,4 Monate und 39,3 % der Personen sprachen bei Veröffentlichung der Studie weiterhin auf das Medikament an (die Studie wird als Phase-III-Studie fortgesetzt). .3

In der Studie, die eine Kombinationstherapie mit einer zielgerichteten Therapie plus einem Placebo verglich, gab es verbesserte Ergebnisse. Das mediane progressionsfreie Überleben war etwa sechs Monate länger.6

Mechanismus

Anstatt nur ein Vorteil von mehr Medikamenten zu sein, wird angenommen, dass die Kombination dieser Therapien synergistisch sein könnte.

Die gezielten Therapien könnten beispielsweise dazu beitragen, die Ausbreitung des Krebses zu verhindern, während das Immuntherapeutikum das Immunsystem stimuliert, vorhandene Krebszellen anzugreifen. Es gibt einige Hinweise, dass dies der Fall ist, da Tumore bei Menschen, die eine Triplett-Therapie erhielten, im Durchschnitt mehr T-Zellen in ihren Tumoren aufweisen (BRAF-Inhibitoren können die Fähigkeit von T-Zellen, die durch Immuntherapie geprimt wurden, das

Es gibt auch Mechanismen, die hier detailliert behandelt werden müssen, wie z. B. wie sich die Kombination auf den Bereich um den Tumor (die Tumormikroumgebung) und die Immunüberwachung auswirken kann.

Verwendet

Die Triplet-Therapie befindet sich noch in der Erprobung, obwohl aktive klinische Studien im Gange sind und die Anwendung in naher Zukunft viel weiter verbreitet werden könnte.

Die Triplet-Therapie ist für Menschen mit metastasiertem oder inoperablem (lokal fortgeschrittenem) Melanom konzipiert und wird wahrscheinlich als Erstlinientherapie zugelassen. Es sollte nur bei Patienten mit BRAF-positivem Melanom (etwa 50 % der Patienten mit metastasiertem Melanom) angewendet werden, da BRAF-Inhibitoren tatsächlich das Wachstum von Tumoren, die keine BRAF-Mutationen tragen, steigern können.

Bestimmte klinische Studien zur Triplett-Therapie haben oft spezifische Voraussetzungen, die für die Teilnahme erfüllt werden müssen, wie beispielsweise ein allgemein guter Gesundheitszustand (einen guten Leistungsstatus) und mehr.

Testen

Der Test auf BRAF-Mutationen kann entweder über eine Gewebeprobe (aus einer Biopsie) oder über eine Blutprobe (Flüssigbiopsie) erfolgen. Jede Methode hat Vor- und Nachteile, und in einigen Fällen empfehlen Onkologen, wenn möglich, beide zu testen.

Es gibt zwei Konzepte, die Menschen, die eine gezielte Therapie in Betracht ziehen, oft verwirren. Eine davon ist Heterogenität oder wie sich Tumore in verschiedenen Regionen unterscheiden können. Beispielsweise kann ein Melanom in einer Region BRAF-positiv und in einer anderen negativ sein.

Ein weiteres herausforderndes Konzept ist Diskordanz oder wie sich Tumore im Laufe der Zeit verändern können. Ein Tumor, der anfänglich BRAF-negativ ist, kann BRAF-positiv werden, wenn er fortschreitet oder sich ausbreitet. Krebserkrankungen verändern sich ständig und entwickeln neue Mutationen, einschließlich einiger, die das Wachstum des Krebses vorantreiben.

Vor der Anwendung der Drillingstherapie

Bevor Sie die Triplett-Therapie anwenden, ist es wichtig, sowohl die potenziellen Risiken als auch die Vorteile für Sie als Individuum zu verstehen. In klinischen Studien und mit neu zugelassenen Arzneimitteln sollten Sie auch verstehen, dass gelegentliche oder seltene Nebenwirkungen der Therapie möglicherweise noch nicht beobachtet wurden. Die Überwachung von Medikamenten nach der Markteinführung zeigt manchmal Nebenwirkungen, die zuvor nicht beobachtet oder vorhergesagt wurden.

Medikamente und Dosen

Die Dosierungen und der Zeitplan der Medikamente variieren in Abhängigkeit von der spezifischen Kombination der verwendeten Medikamente. Wie bereits erwähnt, werden verschiedene Kombinationen von BRAF/MEK-Inhibitoren und Immuntherapeutika evaluiert.

BRAF- und MEK-Hemmer werden oral eingenommen, wobei die gängigsten Medikamente zweimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden. Es ist wichtig, mit Ihrem Arzt darüber zu sprechen, was zu tun ist, wenn Sie versehentlich eine Dosis vergessen haben. Checkpoint-Inhibitoren werden intravenös in einem Infusionszentrum verabreicht.

Nebenwirkungen

Die spezifischen Nebenwirkungen, die Sie erwarten können, hängen von den bestimmten Medikamenten ab, die Ihnen verschrieben werden.

• Nebenwirkungen von BRAF/MEK-Hemmern sind Hautverdickung und Hautausschläge, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, Gelenkschmerzen und Müdigkeit.7

• Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren gehören Entzündungen (der Lunge, der Haut, des Magen-Darm-Trakts und mehr) und endokrine Probleme (wie Hypothyreose).

Überraschenderweise verursacht die Kombination eines BRAF-Hemmers und eines MEK-Hemmers tendenziell weniger Nebenwirkungen als jedes der Medikamente allein

Warnungen und Interaktionen

Bei älteren Menschen ist das Risiko von Nebenwirkungen bei BRAF-Hemmern erhöht, und Menschen über 75 sollten sehr engmaschig überwacht werden.8

BRAF-Hemmer sollten nicht von Menschen mit Tumoren angewendet werden, die keine BRAF-Mutationen enthalten, da diese Medikamente tatsächlich zu einem schnelleren Wachstum des Krebses führen können.

Ein Wort von Verywell

Bei der Behandlung des metastasierten Melanoms wurden sowohl mit einer gezielten Therapie als auch mit einer Immuntherapie bedeutende Fortschritte erzielt, und jetzt deuten Kombinationen dieser Behandlungen auf noch größere Verbesserungen des Überlebens hin. Da sich die Behandlungen jedoch schnell ändern, kann es schwierig sein, aktuelle Informationen zu finden, die Ihnen bei der Entscheidungsfindung helfen.

Es ist wichtig, viele Fragen zu stellen. Eine Zweitmeinung in einem Krebszentrum mit ausschließlich auf Melanome spezialisierten Ärzten kann ebenfalls von Vorteil sein. Die Online-Verbindung mit der Community für metastasierten Melanomkrebs kann ebenfalls von unschätzbarem Wert sein und eine Quelle der Unterstützung sein, selbst wenn Sie das Neueste über Ihre Krankheit erfahren.