Триплетная терапия или тройная таргетная терапия метастатической меланомы с мутацией BRAF - это недавний подход, который использует преимущества таргетной терапии и иммунотерапии этого заболевания.
Хотя как таргетная терапия (ингибиторы BRAF и MEK), так и иммунотерапия (ингибиторы контрольных точек) значительно улучшили выживаемость, у каждого подхода есть свои плюсы и минусы, которые необходимо учитывать при выборе лечения.
Сочетание таргетной терапии и иммунотерапии
Триплетная терапия, или сочетание двух препаратов для таргетной терапии с препаратом для иммунотерапии меланомы, является потенциальным ответом на очень сложное решение, с которым приходится сталкиваться людям при диагностировании метастатической или местнораспространенной неоперабельной меланомы.
Эти два относительно новых достижения в лечении меланомы значительно увеличили выживаемость, но оба имеют свои преимущества и недостатки.
Ранние исследования, разработанные для комбинирования двух подходов, не увенчались успехом (было слишком много побочных эффектов), но четыре недавних клинических испытания теперь продемонстрировали, что комбинация может улучшить результаты более чем одного из подходов по отдельности, и с управляемыми побочными эффектами.
Прежде чем обсуждать потенциальные преимущества и риски сочетания таргетной терапии с иммунотерапевтическими препаратами для лечения меланомы, полезно рассмотреть эти два подхода по отдельности с учетом их собственных преимуществ и рисков.
Многим людям все еще необходимо сделать выбор между этими методами лечения, и даже тем, кто выбирает комбинированную терапию, полезно знать преимущества и риски отдельных лекарств.
Таргетная терапия (ингибитор BRAF и ингибитор MEK)
В то время как некоторые виды рака имеют множество генетических изменений, которые «управляют» ростом опухоли, некоторые виды рака имеют специфические генные мутации или другие геномные изменения, которые в первую очередь ответственны за рост опухоли. Гены кодируют белки, а эти белки, в свою очередь, работают как сигналы, которые каким-то образом стимулируют рост опухоли.
Лекарства, которые нацелены на эти специфические белки или пути роста рака, называются таргетной терапией, и, поскольку они мешают пути, который вызывает рост рака, они часто могут остановить (по крайней мере временно) его
Поскольку таргетная терапия нацелена на определенные пути, они, как правило, работают для большого количества людей, у которых есть опухоли, содержащие определенную мутацию. Благодаря этому механизму они обычно имеют меньше побочных эффектов, чем такие методы лечения, как химиотерапия.
Таргетная терапия для людей с меланомой с положительной реакцией на BRAF V600 включает использование как ингибитора BRAF, так и ингибитора MEK. В то время как сопротивление развивается у большинства людей, время до развития сопротивления увеличивается при использовании комбинации. Это кажется нелогичным, но частота побочных эффектов на самом деле ниже у людей, которые получают комбинацию двух ингибиторов, а не только ингибитор BRAF.
Препараты таргетной терапии замедляют или останавливают рост рака, но не лечат рак (за редкими исключениями). Если прекратить прием лекарств, рак снова начнет расти.
Преимущества и недостатки
Явным преимуществом таргетной терапии перед иммунотерапией (когда необходимо сделать выбор между ними) является то, что таргетная терапия действует на большую часть людей.
Самым большим недостатком таргетной терапии является то, что резистентность развивается с течением времени (обычно в пределах от 9 до 12 месяцев после начала приема лекарств). В отличие от иммунотерапии, препараты должны применяться в течение длительного времени, чтобы они были эффективными, а это может быть очень дорогостоящим.
Несколько недавних исследований показывают, что устойчивый ответ (долгосрочный ответ) иногда возможен только с помощью таргетной терапии. Тем не менее, в исследовании 2020 года отмечается, что до 20% людей имеют устойчивый ответ (ответ длятся более пяти лет) на эти препараты1.
Исследование 2019 года, посвященное комбинации тафинлара (дабрафениб) и мекиниста (траметиниб) в течение пятилетнего периода. Было обнаружено, что примерно одна треть людей с мутацией BRAF V600E или V600K имела долгосрочное преимущество этих препаратов2.
Чтобы преодолеть это сопротивление, исследователи рассматривали возможность добавления иммунотерапевтического препарата (см. Ниже) и блокирования других участков пути.
Лекарства для целевой терапии
Существует ряд различных ингибиторов BRAF и MEK, и это может сбивать с толку при рассмотрении возможных вариантов комбинации.
Доступные в настоящее время ингибиторы BRAF включают:
- Зелбораф (вемурафениб): это был первый препарат, одобренный в 2011 году для лечения мутации BRAF V600E.
- Тафинлар (дабрафениб): Тафинлар был одобрен (в комбинации с Мекинистом) в 2013 году для лечения мутаций V600 E и V600K.
- Брафтови (энкорафениб)
Ингибиторы МЕК включают:
- Мекинист (траметиниб)
- Котеллик (кобиметиниб)
- Мектови (биниметиниб)
Иммунотерапия
Иммунотерапия - это подход к раку, который использует либо иммунную систему, либо принципы иммунной системы для лечения рака.
Существует много типов иммунотерапии, в том числе ингибиторы контрольных точек, которые в настоящее время используются для лечения меланомы. Эти лекарства работают, по сути, «снимая тормоза» с нашей собственной иммунной системы, чтобы они могли бороться с раковыми клетками. Наша иммунная система знает, как бороться с раком, но онкологи нашли способы «спрятаться» от иммунной системы, иногда за счет привлечения для помощи нормальных клеток (микросреды опухоли).
Преимущества и недостатки
Преимущество ингибиторов контрольных точек перед таргетной терапией состоит в том, что у человека будет долгосрочная / продолжительная реакция на лекарство (так называемая стойкая реакция). Хотя это не является синонимом лечения, устойчивый ответ означает, что для некоторых людей рост рака будет контролироваться в течение длительного периода времени; возможно много лет.
Кроме того, в отличие от большинства методов лечения рака, положительный эффект может сохраняться еще долгое время после прекращения приема лекарств (хотя, когда прекратить прием лекарств, пока неясно). Теоретически в долгосрочной перспективе это может быть менее затратным. Также существует вероятность, хотя еще слишком рано знать, что некоторые люди, принимающие эти препараты, могут быть излечены. Причина в том, что лекарства могут вызвать у организма иммунный ответ на рак, который продолжается еще долго после того, как лекарства были отменены.
Основным недостатком является то, что меньшее количество людей реагирует на иммунотерапию (ингибиторы контрольных точек).
Иммунотерапевтические препараты
Некоторые ингибиторы контрольных точек, которые использовались при меланоме, включают:
- Имфинзи (атезолизумаб)
- Ервой (ипилимумаб)
- Кейтруда (пембролизумаб)
- Опдиво (ниволумаб)
- PDR-001 (спартализумаб)
Проблемы при сравнении таргетной терапии и иммунотерапии
Важно отметить, что трудно сравнивать исследования, посвященные таргетной терапии, с одной только иммунотерапией. Исследования, посвященные влиянию иммунотерапевтических препаратов на меланому, часто изучают всех, кто принимает эти препараты, независимо от того, есть ли у них мутация BRAF или нет. Исследования, посвященные таргетной терапии, включают только людей с опухолями с мутациями BRAF.
Поскольку меланомы, содержащие мутации BRAF, имеют тенденцию иметь другой прогноз, чем те, у которых их нет, эти исследования нельзя сравнивать напрямую.
Триплетная терапия
В то время как ранние попытки комбинировать эти две формы терапии были безуспешными (слишком много побочных эффектов), более поздние испытания показали, что комбинация иногда может улучшить выживаемость с разумными побочными эффектами.
Заслуживают внимания четыре отдельных клинических испытания с использованием различных комбинаций:
- Клиническое испытание с Imfinzi, Zelboraf и Cotellic. В него вошли 39 пациентов3.
- Клинические испытания спартализумаба, тафинлара и мекиниста. В него вошли 36 пациентов4.
- Клиническое испытание с Кейтрудой, Тафинларом и Мекинистом. В нем было зачислено 15 человек5.
- В клиническое испытание (после испытания, описанного выше) участвовали две группы. Один использовал Кейтруду, Тафинлар и Мекинист, а другой - Тафинлар, Мекинист и плацебо (60 человек) .6
В целом, частота ответа (от 63% до 75%) при комбинированном лечении была выше, чем можно было бы ожидать при использовании только иммунотерапии. Частота ответа варьировалась в разных исследованиях, но, как правило, составляет около 75% при таргетной терапии и от 33% до 40% при иммунотерапии.
Средняя продолжительность ответа (как долго длился ответ) была больше, чем обычно при таргетной терапии или только иммунотерапии, и у значительного числа людей был устойчивый ответ, который продолжался на момент публикации исследования.
Например, в одном исследовании частота объективного ответа составила 71,8%, средняя продолжительность ответа составила 17,4 месяца, и 39,3% людей продолжали отвечать на препарат, когда исследование было опубликовано (исследование продолжается как исследование фазы III). .3
В исследовании, в котором сравнивали комбинированную терапию с таргетной терапией плюс плацебо, были улучшены результаты. Средняя выживаемость без прогрессирования была примерно на шесть месяцев больше6.
Механизм
Считается, что сочетание этих методов лечения может быть не только преимуществом большего количества лекарств, но и синергетическим эффектом.
Например, таргетная терапия может помочь предотвратить распространение рака, в то время как иммунотерапевтический препарат стимулирует иммунную систему к атаке имеющихся раковых клеток. Есть некоторые свидетельства того, что это так, поскольку опухоли у людей, получавших триплетную терапию, имеют в среднем больше Т-клеток, присутствующих в их опухолях (ингибиторы BRAF могут увеличивать способность Т-клеток, примированных иммунотерапией, проникать в опухоль).
Есть также механизмы, которые необходимо подробно рассмотреть здесь, например, как комбинация может повлиять на область, окружающую опухоль (микросреда опухоли), и иммунный надзор.
Использует
Триплетная терапия все еще находится на стадии исследований, хотя активные клинические испытания продолжаются, и в ближайшем будущем ее использование может стать гораздо более широким.
Триплетная терапия предназначена для людей с метастатической или неоперабельной (местнораспространенной) меланомой и, вероятно, будет одобрена в качестве терапии первой линии. Его следует использовать только для людей с BRAF-положительной меланомой (примерно 50% людей с метастатической меланомой), поскольку ингибиторы BRAF могут фактически увеличивать рост опухолей, которые не содержат мутаций BRAF.
Конкретные клинические испытания триплетной терапии часто предъявляют особые требования, которые должны быть выполнены для участия, например, хорошее общее состояние здоровья (хорошая работоспособность) и т. Д.
Тестирование
Тестирование на мутации BRAF может проводиться либо с помощью образца ткани (из биопсии), либо с помощью образца крови (жидкая биопсия). У каждого метода есть свои преимущества и недостатки, и в некоторых случаях онкологи рекомендуют проверить оба метода, если это возможно.
Есть два понятия, которые часто сбивают с толку людей, рассматривающих таргетную терапию. Один из них - неоднородность, или то, как опухоли могут различаться в разных регионах. Например, меланома может быть BRAF-положительной в одной области и отрицательной в другой.
Еще одна сложная концепция - это диссонанс, или то, как опухоли могут изменяться с течением времени. Опухоль, изначально отрицательная по BRAF, может стать BRAF-положительной при прогрессировании или распространении. Раковые образования постоянно меняются и развиваются новые мутации, в том числе те, которые вызывают рост рака.
Перед использованием триплетной терапии
Прежде чем использовать тройную терапию, важно понимать как потенциальные риски, так и преимущества для вас как личности. В ходе клинических испытаний и с недавно одобренными лекарствами вы также должны понимать, что необычные или редкие побочные эффекты терапии, возможно, еще не наблюдались. Постмаркетинговый надзор за лекарствами иногда выявляет нежелательные эффекты, которые ранее не наблюдались или не прогнозировались.
Препараты и дозы
Дозы и график приема лекарств будут варьироваться в зависимости от конкретной комбинации используемых лекарств. Как уже отмечалось, проводится оценка нескольких различных комбинаций ингибиторов BRAF / MEK и иммунотерапевтических препаратов.
Ингибиторы BRAF и MEK принимают перорально, при этом наиболее распространенные лекарства принимают два раза в день натощак. Важно поговорить со своим врачом о том, что делать, если вы случайно пропустите дозу. Ингибиторы Checkpoint вводятся внутривенно в инфузионном центре.
Побочные эффекты
Конкретные побочные эффекты, которые вы можете ожидать, будут зависеть от конкретных лекарств, которые вам прописали.
- Побочные эффекты ингибиторов BRAF / MEK включают утолщение кожи и сыпь, диарею, лихорадку, озноб, боли в суставах и усталость.
- Наиболее частые побочные эффекты ингибиторов контрольных точек включают воспаление (легких, кожи, желудочно-кишечного тракта и т. Д.) И эндокринные проблемы (например, гипотиреоз).
Несколько удивительно, что комбинация ингибитора BRAF и ингибитора MEK имеет тенденцию вызывать меньше побочных эффектов, чем любое из лекарств, используемых по отдельности.
Предупреждения и взаимодействия
У пожилых людей повышается риск побочных реакций на ингибиторы BRAF, и за людьми старше 75 лет следует очень внимательно наблюдать.
Ингибиторы BRAF не следует использовать людям с опухолями, не содержащими мутаций BRAF, поскольку эти препараты могут фактически привести к более быстрому росту рака.
Слово от Verywell
Значительный прогресс был достигнут в лечении метастатической меланомы с помощью как таргетной терапии, так и иммунотерапии, и теперь комбинации этих методов лечения предполагают еще большее улучшение выживаемости. Однако с учетом того, что лечение быстро меняет это положение, может быть сложно найти самую свежую информацию, которая поможет вам принимать решения.
Важно задать много вопросов. Также может быть полезно получить второе мнение в онкологическом центре, где есть врачи, специализирующиеся только на меланоме. Связь с сообществом людей с метастатическим раком меланомы в Интернете также может быть бесценным и источником поддержки, даже если вы узнаете самую свежую информацию о своем заболевании.