La thérapie par triplet ou thérapie ciblée par triplet pour le mélanome métastatique avec mutation BRAF est une approche récente qui tire parti des progrès de la thérapie ciblée et de limmunothérapie de la maladie.
Bien que la thérapie ciblée (inhibiteurs BRAF et MEK) et limmunothérapie (inhibiteurs de points de contrôle) aient considérablement amélioré la survie, il existe des avantages et des inconvénients pour chaque approche qui doivent être pris en compte lors du choix du traitement.
Combiner thérapie ciblée et immunothérapie
La thérapie triple, ou la combinaison de deux médicaments de thérapie ciblée avec un médicament dimmunothérapie pour le mélanome, est une réponse potentielle à une décision très difficile à laquelle les personnes doivent faire face lorsquelles sont diagnostiquées avec un mélanome inopérable métastatique ou localement avancé.
Ces deux avancées relativement nouvelles dans le traitement du mélanome ont considérablement allongé la survie, mais toutes deux ont leurs propres avantages et inconvénients.
Les premières études conçues pour combiner les deux approches ont échoué (il y avait trop deffets secondaires), mais quatre essais cliniques récents ont maintenant démontré que la combinaison peut améliorer les résultats de plus dune des approches seules, et avec des effets secondaires gérables.
Avant de discuter des avantages et des risques potentiels de la combinaison dune thérapie ciblée avec des médicaments dimmunothérapie pour le mélanome, il est utile dexaminer ces deux approches séparément en ce qui concerne leurs propres avantages et risques.
De nombreuses personnes doivent encore faire leur choix entre ces traitements, et même pour ceux qui choisissent une thérapie combinée, il est utile de connaître les avantages et les risques de chaque médicament.
Thérapie ciblée (inhibiteur BRAF et inhibiteur MEK)
Alors que certains cancers présentent de nombreux changements génétiques qui « conduisent » la croissance de la tumeur, certains cancers présentent des mutations génétiques spécifiques ou dautres altérations génomiques qui sont principalement responsables de la croissance de la tumeur. Les gènes codent pour les protéines, et ces protéines, à leur tour, fonctionnent comme des signaux dune manière ou dune autre pour stimuler la croissance de la tumeur.
Les médicaments qui ciblent ces protéines ou voies spécifiques dans la croissance dun cancer sont appelés thérapies ciblées, et puisquils interfèrent avec la voie qui provoque la croissance du cancer, ils peuvent souvent arrêter (au moins temporairement) sa croissance.
Étant donné que les thérapies ciblées ciblent des voies spécifiques, elles ont tendance à fonctionner pour un grand nombre de personnes atteintes de tumeurs contenant une mutation particulière. En raison de ce mécanisme, ils ont généralement moins deffets secondaires que les traitements tels que la chimiothérapie.
La thérapie ciblée pour les personnes atteintes dun mélanome BRAF V600 positif comprend lutilisation à la fois dun inhibiteur de BRAF et dun inhibiteur de MEK. Alors que la résistance se développe pour la plupart des gens, le temps jusquà ce que la résistance se développe est plus long lorsque la combinaison est utilisée. Cela semble contre-intuitif, mais lincidence des effets secondaires est en réalité plus faible chez les personnes qui reçoivent une combinaison des deux inhibiteurs plutôt quun inhibiteur de BRAF seul.
Les médicaments de thérapie ciblée ralentissent ou arrêtent la croissance dun cancer, mais ne guérissent pas (à de rares exceptions près) un cancer. Si les médicaments sont arrêtés, le cancer recommence à se développer.
Avantages et inconvénients
Un avantage évident de la thérapie ciblée par rapport à limmunothérapie (lorsquun choix entre les deux doit être fait) est que les thérapies ciblées fonctionnent sur une plus grande proportion de personnes.
Le plus grand inconvénient de la thérapie ciblée est que la résistance se développe avec le temps (généralement dans les neuf à 12 mois suivant le début des médicaments). Contrairement à limmunothérapie, les médicaments doivent être poursuivis à long terme pour être efficaces, ce qui peut être très coûteux.
Quelques études récentes suggèrent que des réponses durables (réponses à long terme) sont parfois possibles avec une thérapie ciblée seule. Cela dit, une étude de 2020 note que jusquà 20 % des personnes ont des réponses durables (réponses de plus de cinq ans) avec ces médicaments.1
Une étude de 2019 portant sur lassociation de Tafinlar (dabrafenib) et de Mekinist (tramétinib) sur une période de cinq ans. Il a révélé quenviron un tiers des personnes atteintes dune mutation BRAF V600E ou V600K avaient un bénéfice à long terme des médicaments.2
Afin de surmonter cette résistance, les chercheurs ont examiné à la fois la possibilité dajouter un médicament dimmunothérapie (ci-dessous) et de bloquer dautres zones de la voie.
Médicaments thérapeutiques ciblés
Il existe un certain nombre dinhibiteurs BRAF et MEK différents, ce qui peut prêter à confusion lorsquon examine les options de combinaison potentielles.
Les inhibiteurs de BRAF actuellement disponibles comprennent :
- Zelboraf (vemurafenib) : Il sagit du premier médicament approuvé en 2011 pour les mutations BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib) : Tafinlar a été approuvé (en association avec Mekinist) en 2013 pour les mutations V600 E et V600K.
- Braftovi (encorafenib)
Les inhibiteurs de MEK comprennent :
- Mékiniste (tramétinib)
- Cotellic (cobimétinib)
- Mektovi (binimetinib)
Immunothérapie
Limmunothérapie est une approche du cancer qui utilise soit le système immunitaire, soit les principes du système immunitaire pour traiter le cancer.
Il existe de nombreux types dimmunothérapie, les inhibiteurs de points de contrôle étant la catégorie actuellement utilisée pour traiter le mélanome. Ces médicaments agissent essentiellement en « freinant » notre propre système immunitaire afin quils puissent combattre les cellules cancéreuses. Notre système immunitaire sait comment combattre le cancer, mais les cancers ont trouvé des moyens de se « cacher » du système immunitaire, parfois en recrutant des cellules normales dans le corps (le microenvironnement tumoral) pour les aider.
Avantages et inconvénients
Un avantage des inhibiteurs de point de contrôle par rapport à la thérapie ciblée est la possibilité quune personne ait une réponse à long terme/durable au médicament (ce quon appelle une réponse durable). Bien quelle ne soit pas synonyme de guérison, une réponse durable signifie que pour certaines personnes, la croissance de leur cancer sera contrôlée pendant une longue période de temps ; peut-être de nombreuses années.
De plus, et contrairement à la plupart des traitements contre le cancer, le bénéfice peut perdurer longtemps après larrêt des médicaments (bien que le moment darrêter les médicaments soit encore incertain). Cela pourrait, en théorie, être moins coûteux à long terme. Il est également possible, bien quil soit trop tôt pour le savoir, que certaines personnes traitées avec ces médicaments puissent être guéries. La raison en est que les médicaments peuvent amener le corps à développer une réponse immunitaire à un cancer qui persiste longtemps après que les médicaments ont été retirés.
Un inconvénient majeur est que moins de personnes répondent à limmunothérapie (inhibiteurs de points de contrôle).
Médicaments dimmunothérapie
Certains inhibiteurs de point de contrôle qui ont été utilisés avec le mélanome comprennent :
- Imfinzi (atézolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Défis de la comparaison de la thérapie ciblée et de limmunothérapie
Il est important de noter quil est difficile de comparer les études portant sur les thérapies ciblées avec les immunothérapies seules. Les études portant sur leffet des médicaments dimmunothérapie sur le mélanome examinent souvent tout le monde sur ces médicaments, quils aient une mutation BRAF ou non. Les études portant sur la thérapie ciblée ne concernent que les personnes atteintes de tumeurs présentant des mutations BRAF.
Étant donné que les mélanomes contenant des mutations BRAF ont tendance à avoir un pronostic différent de ceux qui nen contiennent pas, ces études ne peuvent pas être directement comparées.
Thérapie Triplet
Alors que les premières tentatives pour combiner ces deux formes de thérapie ont échoué (trop deffets secondaires), des essais plus récents ont montré que la combinaison peut parfois améliorer la survie avec des effets secondaires raisonnables.
Il convient de noter quatre essais cliniques distincts utilisant différentes combinaisons :
- Un essai clinique avec Imfinzi, Zelboraf et Cotellic. Il comptait 39 patients inscrits.3
- Un essai clinique avec spartalizumab, Tafinlar et Mekinist. Il comptait 36 patients inscrits.4
- Un essai clinique avec Keytruda, Tafinlar et Mekinist. Il comptait 15 personnes inscrites.5
- Un essai clinique (suivant lessai ci-dessus) a recruté deux groupes. Lun a utilisé Keytruda, Tafinlar et Mekinist et lautre a reçu Tafinlar, Mekinist et un placebo (60 personnes).6
Dans lensemble, les taux de réponse (63 % à 75 %) avec lassociation de traitements étaient plus élevés que ceux attendus avec limmunothérapie seule. Les taux de réponse ont varié selon les études, mais ont tendance à se situer autour de 75 % avec le traitement ciblé et de 33 % à 40 % avec limmunothérapie.
La durée médiane de la réponse (combien de temps la réponse a duré) était plus longue que celle habituellement observée avec la thérapie ciblée ou limmunothérapie seule et un nombre important de personnes ont eu une réponse durable qui sest poursuivie au moment de la publication de létude.
Par exemple, dans une étude, le taux de réponse objective était de 71,8 %, la durée médiane de réponse était de 17,4 mois et 39,3 % des personnes continuaient de répondre au médicament au moment de la publication de létude (létude se poursuit en phase III
Dans létude qui a comparé la thérapie combinée à la thérapie ciblée plus un placebo, les résultats ont été améliorés. La survie médiane sans progression était denviron six mois de plus.6
Mécanisme
Plutôt que dêtre simplement un avantage de plus de médicaments, on pense que la combinaison de ces thérapies pourrait être synergique.
Par exemple, les thérapies ciblées pourraient aider à empêcher le cancer de se propager, tandis que le médicament dimmunothérapie stimule le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses présentes. Il existe certaines preuves que cest le cas, les tumeurs chez les personnes ayant reçu une triple thérapie ayant, en moyenne, plus de cellules T présentes dans leurs tumeurs (les inhibiteurs de BRAF peuvent augmenter la capacité des cellules T amorcées par immunothérapie à pénétrer dans la tumeur).
Il existe également des mécanismes à détailler à aborder ici, tels que la façon dont la combinaison peut affecter la zone entourant la tumeur (le microenvironnement de la tumeur) et la surveillance immunitaire.
Les usages
La triple thérapie est encore expérimentale, bien que des essais cliniques actifs soient en cours et que son utilisation puisse devenir beaucoup plus répandue dans un proche avenir.
La thérapie triple est conçue pour les personnes atteintes dun mélanome métastatique ou non résécable (localement avancé), et sera probablement approuvée comme thérapie de première intention. Il ne doit être utilisé que chez les personnes atteintes dun mélanome BRAF positif (environ 50 % des personnes atteintes dun mélanome métastatique), car les inhibiteurs de BRAF peuvent en fait augmenter la croissance de tumeurs qui ne portent pas de mutations BRAF.
Des essais cliniques particuliers pour la triple thérapie ont souvent des exigences spécifiques qui doivent être remplies pour participer, comme être en bonne santé générale (avoir un bon indice de performance), et plus encore.
Essai
La recherche de mutations BRAF peut être effectuée soit via un échantillon de tissu (provenant dune biopsie) soit via un échantillon de sang (biopsie liquide). Il y a des avantages et des inconvénients à chaque méthode, et dans certains cas, les oncologues recommandent de tester les deux si possible.
Il existe deux concepts qui sont souvent déroutants pour les personnes qui envisagent une thérapie ciblée. Lun est lhétérogénéité, ou comment les tumeurs peuvent différer dans différentes régions. Par exemple, un mélanome peut être BRAF positif dans une région et négatif dans une autre.
Un autre concept difficile est la discordance, ou comment les tumeurs peuvent changer au fil du temps. Une tumeur initialement BRAF négative peut devenir BRAF positive lorsquelle progresse ou se propage. Les cancers changent constamment et développent de nouvelles mutations, y compris certaines qui entraînent la croissance du cancer.
Avant dutiliser la thérapie triplet
Avant dutiliser la triple thérapie, il est important de comprendre à la fois les risques et les avantages potentiels pour vous en tant quindividu. Dans les essais cliniques et avec les médicaments nouvellement approuvés, vous devez également comprendre que les effets secondaires peu fréquents ou rares du traitement peuvent ne pas encore avoir été observés. La surveillance post-commercialisation des médicaments révèle parfois des effets indésirables qui navaient pas été observés ou prédits auparavant.
Médicaments et doses
Les doses et le calendrier des médicaments varieront en fonction de la combinaison spécifique de médicaments utilisés. Comme indiqué, plusieurs combinaisons différentes dinhibiteurs de BRAF/MEK et de médicaments dimmunothérapie sont en cours dévaluation.
Les inhibiteurs de BRAF et de MEK sont pris par voie orale, les médicaments les plus courants étant utilisés deux fois par jour à jeun. Il est important de parler à votre médecin de ce quil faut faire si vous manquez accidentellement une dose. Les inhibiteurs de point de contrôle sont administrés par voie intraveineuse dans un centre de perfusion.
Effets secondaires
Les effets secondaires spécifiques auxquels vous pouvez vous attendre varieront en fonction des médicaments particuliers qui vous sont prescrits.
- Les effets secondaires des inhibiteurs de BRAF/MEK comprennent un épaississement de la peau et des éruptions cutanées, de la diarrhée, de la fièvre, des frissons, des douleurs articulaires et de la fatigue.7
- Les effets secondaires les plus courants des inhibiteurs de points de contrôle comprennent linflammation (des poumons, de la peau, du tractus gastro-intestinal, etc.) et des problèmes endocriniens (tels que lhypothyroïdie).
De manière assez surprenante, la combinaison dun inhibiteur de BRAF et dun inhibiteur de MEK a tendance à provoquer moins deffets secondaires que lun ou lautre des médicaments utilisés seuls.
Avertissements et interactions
Chez les personnes âgées, le risque deffets indésirables avec les inhibiteurs de BRAF est accru et les personnes de plus de 75 ans doivent être surveillées de très près.8
Les inhibiteurs de BRAF ne doivent pas être utilisés par les personnes atteintes de tumeurs ne contenant pas de mutations de BRAF, car ces médicaments peuvent en fait entraîner une croissance plus rapide du cancer.
Un mot de Verywell
Des progrès significatifs ont été réalisés dans le traitement du mélanome métastatique avec à la fois une thérapie ciblée et une immunothérapie, et maintenant les combinaisons de ces traitements suggèrent des améliorations encore plus importantes de la survie. Cependant, les traitements évoluant rapidement, il peut être difficile de trouver des informations à jour pour vous aider à prendre des décisions.
Il est important de se poser beaucoup de questions. Obtenir un deuxième avis dans un centre de cancérologie qui a des médecins spécialisés uniquement dans le mélanome peut également être bénéfique. Se connecter en ligne avec la communauté du cancer du mélanome métastatique peut également être inestimable et constituer une source de soutien même pendant que vous apprenez les dernières nouvelles sur votre maladie.