Was ist Angiogenese bei Krebs?

Angiogenese ist definiert als die Bildung neuer Blutgefäße zur Unterstützung des Gewebewachstums. Es ist notwendig bei der Entwicklung eines Babys und "gut" bei der Gewebereparatur, aber schlecht bei Krebs. Angiogenese ist in der Tat ein Kennzeichen von Krebs, da sie sowohl für das Wachstum (Progression) als auch für die Ausbreitung (Metastasierung) von Krebs notwendig ist. Bevor ein Tumor eine Größe von mehr als wenigen Millimetern erreichen kann, werden neue Blutgefäße benötigt, um die Zellen ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. Da Tumore ohne Angiogenese nicht wachsen können, werden heute Medikamente, die als Angiogenese bezeichnet werden, bei mehreren Krebsarten eingesetzt.

Angiogenese beinhaltet das Aussprossen oder Abspalten neuer Gefäße aus bereits vorhandenen Blutgefäßen (vorhandenes Gefäßsystem), im Gegensatz zum Begriff Vaskulogenese, der "Ursprung" neuer Blutgefäße bedeutet. Aufgrund ihrer Bedeutung wird die Angiogenese sorgfältig durch beide Substanzen reguliert, die den Prozess stimulieren und hemmen.

Definition und Grundlagen

Der Begriff Angiogenese leitet sich von den Wurzelwörtern Angio, was Blut bedeutet, und Genesis, was Bildung bedeutet, ab. Der Begriff Lymphangiogenese bezieht sich sowohl auf die Bildung neuer Blutgefäße als auch Lymphgefäße.

Geschichte

Das Konzept der Angiogenese wurde erstmals vor einigen Jahrhunderten hypothetisiert, aber die Abhängigkeit des Tumorwachstums von der Angiogenese wurde bis Anfang der 1970er Jahre nicht gut verstanden, als Judah Folkman vermutete, dass die Verhinderung neuer Blutgefäßbildung bei kleinen Krebsarten ihr Wachstum verhindern könnte. Das erste Medikament zur Hemmung der Angiogenese wurde 2004 zugelassen.

Gute vs. schlechte Angiogenese (normal vs. anormal)

Angiogenese kann ein normaler und gesunder körperlicher Prozess sein, wenn neue Blutgefäße benötigt werden. Es tritt als Teil des Wachstums bei Kindern auf, wenn die Gebärmutterschleimhaut bei menstruierenden Frauen jeden Monat abgestoßen wird und wenn im Prozess der Wundheilung neue Blutgefäße benötigt werden. Forscher suchen tatsächlich nach Möglichkeiten, die Angiogenese bei Gewebeschäden zu steigern, z. B. nach einem Herzen

Wie bei vielen Prozessen im Körper herrscht jedoch ein empfindliches Gleichgewicht. Bei Krebs ermöglicht diese Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) das Wachstum von Tumoren.

Angiogenese bedeutet im Wesentlichen dasselbe wie Neovaskularisation, obwohl sich Neovaskularisation auf jede Art von Blutgefäß (Arterie, Vene, Kapillare, Lymphgefäß) bezieht.

Angiogenese vs. Vaskulogenese

Es gibt eine Reihe von Begriffen, die das Wachstum von Blutgefäßen mit einigen wichtigen Unterschieden beschreiben. Angiogenese bezieht sich auf die Verwendung bereits vorhandener Blutgefäße. Vaskulogenese hingegen bezeichnet die de novo (ursprüngliche) Bildung von Blutgefäßen im Embryo. Diese de novo-Blutgefäße entstehen aus unreifen Zellen, die als Angioblasten bekannt sind und sich zu Endothelzellen differenzieren (reifer werden). (Es gibt jedoch einige Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass die Vaskulogenese bei einigen Krebsarten eine Rolle spielen kann.)

Die Rolle der Angiogenese beim Krebswachstum

Angiogenese ist bei Krebs von Interesse, da Krebs die Bildung neuer Blutgefäße erfordert, um zu wachsen und zu metastasieren. Damit Krebs größer als etwa einen Millimeter (1 mm) werden kann, muss eine Angiogenese stattfinden. Krebse tun dies, indem sie Substanzen absondern, die die Angiogenese und damit das Wachstum von Krebs stimulieren.

Rolle bei der Metastasierung (Ausbreitung)

Angiogenese ist nicht nur ein Prozess, der für das Wachstum von Krebs und das Eindringen in benachbarte Gewebe erforderlich ist, sondern auch für das Auftreten von Metastasen. Damit Krebszellen reisen und sich irgendwo jenseits ihres Ursprungs ein neues Zuhause aufbauen können, müssen diese Zellen neue Blutgefäße einbringen, um ihr Wachstum an ihrem neuen Standort zu unterstützen.

Der Prozess der Angiogenese

Der Prozess der Angiogenese umfasst mehrere Schritte, an denen Endothelzellen (die Zellen, die die Gefäße auskleiden) beteiligt sind. Diese schließen ein:

• Initiation: Der Prozess der Angiogenese muss durch ein Signal aktiviert werden (vorher dachte man, dass sich die Blutgefäße erweitern und durchlässiger werden müssen)

• Keimung und Wachstum (Vermehrung)

• Migration

• Rohrbildung

• Differenzierung (Reifung)

Krebse rekrutieren auch Zellen, die als Perizyten bekannt sind und die für die Unterstützung der neuen Blutgefäße wichtig sind.

Der gesamte Prozess wird sorgfältig durch Proteine reguliert, die das Gleichgewicht in beide Richtungen kippen können; entweder die Angiogenese aktivieren oder hemmen. Bei jedem dieser Schritte spielt die Tumormikroumgebung oder das normale Gewebe, das einen Tumor umgibt, eine entscheidende Rolle.

Wenn es auftritt

Normalerweise kann man sich die Angiogenese als "ausgeschaltet" vorstellen. Wenn neue Blutgefäße zur Wundheilung oder nach der Menstruation benötigt werden, kann der Prozess wieder „angeschaltet“ werden, jedoch in der Regel für sehr kurze Zeit. Auch wenn die Angiogenese "angeschaltet" ist, wird sie jedoch sorgfältig durch Signale in der Umgebung reguliert.

Es wird angenommen, dass ein Sauerstoffmangel (Hypoxie) in einem Tumor die Angiogenese stimuliert. Dies tritt auf, wenn das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen eines Tumors zu gering ist, um allein durch Diffusion einen Tumor zu "füttern". Als Reaktion auf Hypoxie senden Krebszellen Botschaften oder "Signale" an nahe gelegene Blutgefäße, die die Gefäße dazu anregen, neue Erweiterungen zu bilden, die den Tumor versorgen.

Dies ist ein Beispiel für die Bedeutung der Tumor-Mikroumgebung, da Krebszellen tatsächlich normale Zellen in ihrer Umgebung "rekrutieren", um ihr Wachstum zu unterstützen.

(Die Details dieser Signalgebung würden den Rahmen dieses Artikels sprengen, aber es wird angenommen, dass Hypoxie in den Krebszellen zur Produktion von Hypoxie-induzierbarem Faktor führt. Dieser Faktor erhöht wiederum die Expression von Genen (führt zur Produktion von kodierten Proteinen). durch die Gene), die zur Angiogenese führen. Eines dieser Gene ist VEGF.)

Wie es auftritt

Als Reaktion auf Hypoxie können Krebszellen entweder selbst Signale absondern oder andere Zellen beeinflussen, um Signale abzusondern. Ein Beispiel für einen dieser Botenstoffe ist VEGF oder vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. VEGF wiederum bindet an VEGF-Rezeptoren auf normalen Endothelzellen (den Zellen, die Blutgefäße auskleiden) und signalisiert ihnen so, zu wachsen (und ihr Überleben zu erhöhen). Bei Krebs erfordert die Angiogenese jedoch sowohl aktivierende Faktoren als auch die Hemmung von inhibitorischen

Regulation der Angiogenese

Wir haben das obige Beispiel von VEGF verwendet, aber es gibt tatsächlich Dutzende von Proteinen, die die Angiogenese sowohl aktivieren als auch hemmen. Während die erhöhte Aktivität aktivierender Faktoren wichtig ist, wird angenommen, dass die Aktivierung allein nicht ausreicht, um bei Krebs eine Angiogenese zu entwickeln. Auch Faktoren, die das Blutgefäßwachstum hemmen, müssen weniger aktiv sein als sonst.

Aktivierung und Aktivierungsfaktoren

Es gibt eine Reihe verschiedener Proteine, die die Angiogenese über verschiedene Signalwege stimulieren (aktivieren) können. Einige davon beinhalten

• Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): VEGF wird bei etwa 50 % der Krebsarten „exprimiert“

• Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF)

• Basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF)

• Transformierender Wachstumsfaktor

• Tumornekrosefaktor (TNF)

• Epidermaler Wachstumsfaktor

• Hepatozyten-Wachstumsfaktor

• Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor

• Plazenta-Wachstumsfaktor

• Interleukin-8

• Andere Substanzen, einschließlich anderer Zytokine, Enzyme, die Blutgefäße abbauen, und mehr

Beim Tumorwachstum arbeiten oft aktivierende Faktoren zusammen. Zum Beispiel können die Endothelzellen, die durch VEGF aktiviert werden, von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor sezernieren. PDGF wiederum bindet an Rezeptoren auf Perizyten (die oben erwähnten Stützzellen). Diese Bindung bewirkt, dass die Perizyten mehr VEGF sezernieren, wodurch der Prozess verbessert wird.

Hemmung und angiogenetische Inhibitoren

Es gibt auch eine Reihe von Substanzen, die eine hemmende Rolle spielen, um die Angiogenese zu stoppen oder zu verhindern. Einige davon sind:

• Angiostatin

• Endostatin

• Interferon

• Thrombozytenfaktor 4

• Thrombospondin-1-Protein (dieses Protein scheint das Wachstum und die Migration von Endothelzellen zu hemmen und aktiviert Enzyme, die den Zelltod verursachen)

• Prolaktin

• Interleukin-12

Wie bereits erwähnt, erfordert die Angiogenese bei Krebs sowohl eine Aktivierung als auch eine reduzierte Hemmung von Angiogenesefaktoren. Ein Beispiel dafür, wie dies geschieht, ist das Vorhandensein von TP53-Mutationen (Mutationen, die in etwa der Hälfte der Krebsarten gefunden werden). Das p53-Gen kodiert für ein Protein (Tumorprotein 53), das vor der Entstehung von Krebs schützt. Wenn das Protein abnormal ist (von einem mutierten Gen produziert), besteht eine der Auswirkungen darin, dass die Produktion von Thrombospondin-1, einem hemmenden Faktor, verringert wird.

Regulation von Angiogenese und Metastasen

Die Regulation (Gleichgewicht von aktivierenden und hemmenden Faktoren) der Angiogenese kann helfen zu erklären, warum sich Krebs eher auf einige Gewebe (wie Knochen, Leber oder Lunge) ausbreitet als auf andere. Einige Gewebe produzieren mehr hemmende Faktoren als andere.

Arten der Angiogenese

Es gibt zwei Haupttypen der Angiogenese (es gibt auch weniger häufige Typen, die hier nicht erörtert werden):

• Keimende Angiogenese: Keimende Angiogenese ist die am besten verstandene Form der Angiogenese und beschreibt, wie neue Blutgefäße im Wesentlichen aus bestehenden Gefäßen sprießen, ähnlich wie das Wachstum von Ästen, wenn ein Baum an Größe zunimmt.

• Aufspaltende Angiogenese: Auch als intususzeptive Angiogenese bezeichnet, wurde die aufspaltende Angiogenese erstmals 1986 beschrieben

Es ist wichtig zu beachten, dass, wenn Angiogenese durch Hypoxie ausgelöst wird (wie bei Krebs), die produzierten Blutgefäße nicht "normal" sind, sondern eher strukturell abnormal, so dass sie in einem Tumor ungleichmäßig verteilt sind, und selbst dann kann der Blutfluss ungleichmäßig und inkonsistent sein.

Angiogenese und Krebsbehandlung

Die Bekämpfung der Angiogenese kann durch die Verwendung von Angiogenese-Inhibitoren eine Rolle bei der Behandlung spielen, aber es ist wichtig zu beachten, dass die Angiogenese auch andere Behandlungen beeinflussen kann. Zum Beispiel kann die Bildung neuer Blutgefäße (da sie sich von normalen Blutgefäßen unterscheiden) die Fähigkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, einen Tumor zu erreichen.

Angiogenese-Inhibitoren

Angiogenese-Hemmer (Anti-Angiogenese-Medikamente) sind Medikamente, die die Fähigkeit von Tumoren blockieren, neue Blutgefäße zu bilden und damit zu wachsen und sich auszubreiten. Diese Medikamente können den Prozess der Angiogenese an verschiedenen Stellen stören. Einige dieser Medikamente hemmen die Angiogenese, indem sie direkt an VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) binden, sodass es die den Prozess stimulierenden Signale nicht mehr senden kann. Andere Medikamente wirken dabei an unterschiedlichen Stellen. Da sie spezifisch auf Signalwege abzielen, die am Wachstum von Krebs beteiligt sind, werden sie als zielgerichtete Therapien bezeichnet.

Im Gegensatz zu vielen Krebsmedikamenten können diese Medikamente manchmal bei verschiedenen Krebsarten wirken. Darüber hinaus besteht möglicherweise weniger Besorgnis über die Entwicklung von Resistenzen als bei so vielen derzeit verfügbaren Behandlungen. Allerdings können normale Zellen in der Nähe eines Tumors (der Tumor-Mikroumgebung) ihre Wirkung beeinträchtigen, indem sie Proteine produzieren, die eine Fortsetzung der Angiogenese ermöglichen, und es wird vermutet, dass diese Störung zumindest teilweise für die geringere Wirksamkeit der Medikamente beim Menschen im Vergleich zu verantwortlich ist was wurde in der gesehen

Einige derzeit verfügbare Medikamente und Krebsarten, für die sie manchmal verwendet werden, umfassen:

• Affinitor oder Zortress (Everolimus): Metastasierender Brustkrebs, neuroendokrine Tumoren (der Bauchspeicheldrüse oder PNETs), Nierenkrebs, subependymales Riesenzell-Astrozytom (ein gutartiger Hirntumor)

• Avastin (Bevacizumab): Lungenkrebs, Nierenkrebs und Darmkrebs.

• Caprelsa (Vandetanib): Schilddrüsenkrebs (medullär)

• Cometriq (Cabozantinib): Nierenkrebs, medullärer Schilddrüsenkrebs

• Cyramza (Ramucirumab): Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs

• Inlyta (Axitinib): Nierenkrebs

• Lenvima (Lenvatinibmesylat)

• Nexavar (Sorafenib): Nierenkrebs, Leberkrebs, Schilddrüsenkrebs

• Revlimid (Lenalidomid): Multiples Myelom, Mantelzell-Lymphom

• Stivarga (Regorafenib): Gastrointestinale Stromatumoren, Dickdarmkrebs

• Sutent (Sunitinib): Nierenkrebs, neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse, gastrointestinale Stromatumoren

• Synovir oder Thalomid (Thalidomid): Multiples Myelom

• Votrient (Pazopanib): Weichteilsarkom, Nierenkrebs

• Zaltrap (Ziv-Afibercept): Darmkrebs

Angiogenese in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen

Angiogenese-Hemmer sind normalerweise am wirksamsten, wenn sie mit anderen Behandlungen wie einer Chemotherapie kombiniert werden. Der Grund dafür ist leichter zu verstehen, wenn man sich den Mechanismus ansieht, nach dem Angiogenese-Inhibitoren wirken. Angiogenese-Hemmer töten Krebszellen nicht ab, sondern verhindern lediglich, dass sie größer werden und sich ausbreiten (metastasieren). Um einen Tumor loszuwerden, müssen daher andere Behandlungen mit diesen Medikamenten kombiniert werden.

Nebenwirkungen

Angiogenese hat häufige Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Durchfall, schlechte Wundheilung und Hypothyreose, kann aber manchmal auch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Einige davon sind:

• Blutung

• Blutgerinnsel

• Hoher Blutdruck

• Herzinsuffizienz

• Perforation des Verdauungstraktes

• Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom, eine Erkrankung des Gehirns, die zu Kopfschmerzen, Verwirrung, Sehverlust und Krampfanfällen führen kann

Antiangiogene Diät Die

Die Rolle von antiangiogenen Nahrungsmitteln (Nahrungsmitteln mit Bestandteilen, die die Angiogenese hemmen) bei der Krebsbehandlung ist beim Menschen unbekannt, obwohl präklinische Forschungen (Forschung im Labor und an Tieren) darauf hindeuten, dass die Ernährung eine Rolle spielen könnte. Wenn es um Ernährung geht, ist es jedoch wichtig zu betonen, dass eine antiangiogene Diät, selbst wenn sie in Zukunft bei der Behandlung von Krebs hilft, kein Ersatz für die Standardbehandlung von Krebs ist.

Allerdings sind viele Lebensmittel, die als antiangiogen eingestuft werden könnten, Teil einer gesunden Ernährung, die von den meisten Onkologen empfohlen wird. Einige dieser Lebensmittel umfassen:

• Kreuzblütler: Brokkoli, Blumenkohl, Grünkohl, Rosenkohl, Radieschen

• Zitrusfrüchte: Orangen, Zitronen, Grapefruit

• Gewürze: Knoblauch, Petersilie, Kurkuma, Muskatnuss

• Beeren: Himbeeren, Heidelbeeren, Brombeeren, Erdbeeren

Studien, die sich mit der Rolle bestimmter Lebensmittel für Gesundheit und Krankheit befassen, waren gemischt und manchmal enttäuschend, und es scheint, dass eine Ernährung, die reich an einer Vielzahl von Lebensmitteln ist, die verschiedene sekundäre Pflanzenstoffe (pflanzliche Chemikalien) enthalten, der Schlüssel ist. Aus diesem Grund empfiehlt das American Institute for Cancer Research, jeden Tag einen "Regenbogen" an Lebensmitteln zu essen. Die mediterrane Ernährung wurde insgesamt mit einem geringeren Sterberisiko in Verbindung gebracht, und eine Studie aus dem Jahr 2019 ergab, dass die mediterrane Ernährung sehr reich an antiangiogenen Lebensmitteln ist.

Angiogenese bei anderen Gesundheitszuständen

Angiogenese spielt nicht nur bei Krebs eine Rolle, sondern bei vielen Erkrankungen. Eine fehlregulierte Angiogenese ist wichtig bei:

• Arteriosklerose

• Diabetische Retinopathie

• Altersbedingte Makuladegeneration

• Einige Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Psoriasis

So wie sich Behandlungen zum Stoppen oder Verringern der Angiogenese bei der Behandlung einiger Krebsarten als wirksam erwiesen haben und bei einigen Augenkrankheiten und Autoimmunerkrankungen helfen könnten, könnte sich die Suche nach Wegen zur Stimulierung der Angiogenese bei ischämischen Herzerkrankungen (Herzerkrankungen aufgrund mangelnder Durchblutung im Blut) als hilfreich erweisen Herzkranzgefäße), Hautgeschwüren bei Menschen mit Diabetes, peripheren Gefäßerkrankungen und zur Förderung der Heilung von

Ein Wort von Verywell

Die Erforschung der Angiogenese bei Krebs ist von entscheidender Bedeutung, da sie eine Rolle beim Wachstum und der Ausbreitung aller Krebsarten sowie anderer Krankheiten spielt. Da der Prozess die Rekrutierung normaler Zellen in der Nähe eines Tumors erfordert, wird die Forschung, die sich jetzt mit der Mikroumgebung des Gewebes befasst, hoffentlich mehr Aufschluss darüber geben, warum die Hemmung der Angiogenese bisher zu nicht optimalen Reaktionen bei der Krebsbehandlung geführt hat.