Nicht-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen

Neben den oft diskutierten BRCA-Genmutationen gibt es eine erhebliche Anzahl weiterer vererbter Genmutationen, die das Risiko erhöhen, an Brustkrebs zu erkranken. Tatsächlich wird angenommen, dass Mutationen in über 100 Genen zum Risiko beitragen, und es wird erwartet, dass die Zahl der Nicht-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, mit zunehmendem Wissen über die Genetik von Krebs zunehmen wird.1

Neben den BRCA1- und BRCA2-Genmutationen umfassen einige davon Mutationen in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 und mehr. Schauen wir uns an, wie wichtig diese Nicht-BRCA1-/BRCA2-Mutationen bei familiärem Brustkrebs sind und welche Merkmale die häufiger auftreten.

Erblicher Brustkrebs

Derzeit wird angenommen, dass 5 bis 10 Prozent der Brustkrebserkrankungen genetisch oder familiär sind2 (obwohl sich diese Zahl ändern kann, wenn wir mehr erfahren), aber nicht alle dieser Krebsarten sind auf BRCA-Mutationen zurückzuführen.

Höchstens 29 Prozent (und wahrscheinlich viel weniger) erblicher Brustkrebs werden positiv auf BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen getestet, und viele Menschen führen Tests auf die anderen bekannten genetischen Veränderungen durch.

Da die Wissenschaft hinter dem erblichen Krebs sehr angsteinflößend, um nicht zu sagen verwirrend und unvollständig ist, ist es hilfreich, zunächst über die Biologie von Genmutationen zu sprechen und wie diese Veränderungen in der DNA bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen.

Vererbte vs. erworbene Genmutationen

Wenn man über Mutationen spricht, ist es wichtig, zwischen vererbten und erworbenen Genmutationen zu unterscheiden.

Erworbene oder somatische Genmutationen haben in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erregt, da diese Mutationen Veränderungen verursachen, die das Krebswachstum vorantreiben. Gezielte Therapien, Medikamente, die auf spezifische Signalwege im Zusammenhang mit diesen Veränderungen abzielen, haben die Behandlung einiger Krebsarten wie Lungenkrebs erheblich verbessert.

Erworbene Mutationen sind jedoch nicht von Geburt an vorhanden, sondern werden jederzeit nach der Geburt im Prozess der Entwicklung einer Zelle zur Krebszelle gebildet. Diese Mutationen betreffen nur einige Zellen im Körper. Sie werden nicht von einem Elternteil vererbt, sondern „erworben“, da die DNA in Zellen Schäden durch die Umwelt oder durch normale Stoffwechselprozesse des Körpers ausgesetzt ist.

Im Gegensatz dazu sind ererbte oder Keimbahnmutationen genetische Veränderungen, mit denen Menschen geboren werden und die von einem oder beiden Elternteilen weitergegeben werden. Diese Mutationen betreffen alle Zellen des Körpers. Es sind diese ererbten Mutationen (und andere genetische Veränderungen), die die Wahrscheinlichkeit erhöhen können, dass eine Person Krebs entwickelt und für den sogenannten erblichen oder familiären Brustkrebs verantwortlich ist.

Wie erhöhen erbliche Genmutationen das Krebsrisiko?

Viele Menschen fragen sich, wie genau ein abnormales Gen oder eine Kombination von Genen zu Brustkrebs führen können, und eine kurze Diskussion der Biologie ist hilfreich, um viele der Fragen zu verstehen, beispielsweise warum nicht jeder, der diese Mutationen hat, Krebs entwickelt.

Unsere DNA ist eine Blaupause oder ein Code, der zur Herstellung von Proteinen verwendet wird. Wenn die Karte oder der Code falsch ist (wie der "Schriftzug" in einem bestimmten Gen), gibt es die falschen Anweisungen für die Synthese eines Proteins. Das abnormale Protein ist dann nicht in der Lage, seine gewohnte Aufgabe zu erfüllen. Nicht alle Genmutationen erhöhen das Krebsrisiko, die meisten sogar nicht. Mutationen in Genen, die für das Wachstum und die Teilung von Zellen verantwortlich sind, oder "Treibermutationen" treiben das Wachstum von Krebs an. Es gibt zwei Haupttypen von Genen, die, wenn sie mutiert werden, zu unkontrolliertem Wachstum, bekannt als Krebs, führen können: Onkogene und Tumorsuppressorgene.

Einige der Gene, die mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden sind, sind Tumorsuppressorgene. Diese Gene kodieren für Proteine, die dazu dienen, DNA-Schäden in Zellen zu reparieren (Schäden durch Toxine in der Umwelt oder die normalen Stoffwechselprozesse in Zellen), dazu dienen, Zellen zu eliminieren, die nicht repariert werden können, oder das Wachstum auf andere Weise regulieren. Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene.

Viele dieser Gene sind autosomal-rezessiv, was bedeutet, dass jede Person eine Kopie des Gens von jedem Elternteil erbt und beide Kopien mutiert werden müssen, um das Krebsrisiko zu erhöhen. Vereinfacht gesagt bedeutet dies, dass eine Kombination von genetischen und umweltbedingten Faktoren (eine erworbene Mutation im anderen Gen) zusammenwirken muss, damit sich Krebs entwickelt. Hinzu kommt, dass in der Regel mehrere Mutationen auftreten müssen, damit aus einer Zelle eine Krebszelle wird.

Gen Penetranz

Nicht alle Genmutationen oder genetischen Veränderungen erhöhen das Brustkrebsrisiko in gleichem Maße, und dies ist ein wichtiges Konzept für alle, die über Gentests nachdenken, zumal viele Menschen von dem sehr hohen Risiko von BRCA-Mutationen gehört haben. Die Genpenetranz ist definiert als der Anteil der Menschen mit einer Mutation, die die Erkrankung erleiden (in diesem Fall Brustkrebs entwickeln).

Bei einigen Mutationen ist das Brustkrebsrisiko sehr hoch. Bei anderen kann das Risiko nur um den Faktor 1,5 erhöht werden. Dies ist wichtig zu verstehen, wenn über mögliche Präventionsmöglichkeiten gesprochen wird.

Epigenetik

Ein weiteres wichtiges Konzept, das für das Verständnis von Genetik und Krebs wichtig ist, obwohl es zu komplex ist, um es hier im Detail zu untersuchen, ist das der Epigenetik. Wir haben gelernt, dass Veränderungen in der DNA, die keine Veränderungen der Basenpaare (Nukleotide) oder der "Buchstaben", die für ein Protein kodieren, beinhalten, für die Entstehung von Krebs ebenso wichtig sein können. Mit anderen Worten, statt struktureller Veränderungen im Rückgrat der DNA kann es molekulare Veränderungen geben, die die Art und Weise verändern, wie die Botschaft gelesen oder ausgedrückt wird.

Nicht-BRCA-Genmutationen

BRCA-Genmutationen sind die bekannteste genetische Anomalie im Zusammenhang mit Brustkrebs, aber es ist klar, dass es Frauen gibt, die aufgrund ihrer Familienanamnese für Brustkrebs prädisponiert sind und negativ getestet werden.

Eine Studie aus dem Jahr 2017 ergab, dass BRCA-Mutationen nur 9 bis 29 Prozent der erblichen Brustkrebserkrankungen ausmachten. Selbst wenn auf weitere 20 bis 40 bekannte Mutationen getestet wurde, wurden jedoch nur 4 bis 11 Prozent der Frauen positiv getestet. Mit anderen Worten, 64 bis 86 Prozent der Frauen, bei denen der Verdacht auf erblichen Brustkrebs besteht, wurden sowohl auf BRCA-Mutationen als auch auf 20 bis 40 andere negativ getestet.

Nicht-BRCA1/BRCA2-Familien-Brustkrebs

Unser Wissen über Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, ist noch unvollständig, aber wir wissen jetzt, dass es mindestens 72 Genmutationen gibt, die mit erblich bedingtem Brustkrebs in Verbindung stehen. Es wird angenommen, dass diese Mutationen (und andere, die noch unentdeckt sind) für 70 bis 90 Prozent der erblichen Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind, die negativ auf BRCA-Genmutationen getestet werden.3 Das Akronym BRCAX wurde geprägt, um diese anderen Mutationen zu beschreiben und steht für Nicht-BRCA1 BRCA2-bedingter familiärer Brustkrebs.

Die unten aufgeführten genetischen Anomalien unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit, der Höhe des damit verbundenen Risikos, der Art von Brustkrebs, mit der sie in Verbindung stehen, und anderen Krebsarten, die mit den Mutationen verbunden sind.

Die meisten dieser Brustkrebsarten ähneln in ihren Merkmalen (wie Krebsart, Östrogenrezeptorstatus und HER2-Status) nicht erblichen oder sporadischen Brustkrebserkrankungen, es gibt jedoch Ausnahmen. Zum Beispiel sind einige Mutationen stärker mit dreifach negativem Brustkrebs verbunden, einschließlich Mutationen in BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2 und RAD51D.

Variabilität innerhalb von Mutationen

Nicht alle Menschen mit den folgenden Genmutationen sind gleich. Im Allgemeinen kann es Hunderte von Wegen geben, auf denen diese Gene mutiert werden. In einigen Fällen produziert das Gen Proteine, die das Tumorwachstum unterdrücken, aber die Proteine funktionieren nicht so gut wie das normale Protein. Bei anderen Mutationen kann das Protein überhaupt nicht produziert werden.

BRCA (Ein kurzer Rückblick zum Vergleich)

BRCA-1-Genmutationen und BRCA2-Genmutationen sind beide mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs sowie einigen anderen Krebsarten verbunden, obwohl sich die beiden in diesem Risiko etwas unterscheiden.

Im Durchschnitt entwickeln 72 Prozent der Frauen mit BRCA1-Mutationen und 69 Prozent mit mutierten BRCA2-Genen im Alter von 80 Jahren Brustkrebs.

Darüber hinaus können sich die mit diesen Mutationen verbundenen Brustkrebsarten unterscheiden. Brustkrebs bei Frauen mit BRCA1-Mutationen ist mit höherer Wahrscheinlichkeit dreifach negativ.4 Etwa 75 Prozent sind Östrogenrezeptor-negativ, und sie sind auch seltener HER2-positiv. Sie haben auch eher einen höheren Tumorgrad. Brustkrebs bei Frauen mit BRCA2-Mutationen hingegen ähnelt Krebserkrankungen bei Frauen, die keine BRCA-Genmutationsträgerinnen sind.

ATM-Gen (ATM-Serin/Threonin-Kinase)

Das ATM-Gen kodiert für Proteine, die helfen, die Wachstumsrate von Zellen zu kontrollieren. Sie helfen auch bei der Reparatur beschädigter Zellen (Zellen, die durch Toxine DNA-Schäden erlitten haben), indem sie Enzyme aktivieren, die diese Schäden reparieren.

Diejenigen, die zwei Kopien des mutierten Gens haben, haben ein seltenes autosomal-rezessives Syndrom, das als Ataxie-Teleangiektasie bekannt ist. Bei der Ataxie-Teleangiektasie erhöhen die defekten Proteine nicht nur das Krebsrisiko, sondern führen auch dazu, dass einige Zellen im Gehirn zu früh absterben, was zu einer fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung führt.

Menschen, die nur eine mutierte Kopie des Gens haben (etwa 1 Prozent der Bevölkerung) haben ein Lebenszeitrisiko von 20 bis 60 Prozent, an Brustkrebs zu erkranken.

Es wird angenommen, dass Menschen mit dieser Mutation in jungen Jahren für Brustkrebs sowie für die Entwicklung von beidseitigem Brustkrebs prädisponiert sind.

Brustkrebs-Screening mit Brust-MRT wird ab dem 40. Lebensjahr empfohlen, und Frauen können eine vorbeugende Mastektomie in Betracht ziehen.5 Menschen mit einem mutierten ATM-Gen scheinen auch für Schilddrüsen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs prädisponiert und strahlenempfindlicher zu sein.

PALB2

Mutationen im PALB2-Gen sind auch eine wichtige Ursache für erblich bedingten Brustkrebs. Das Gen PALB2 kodiert für ein Protein, das zusammen mit dem BRCA2-Protein die beschädigte DNA in Zellen repariert. Insgesamt beträgt das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs mit einer PALB2-Mutation bis zu 58 Prozent, obwohl dies je nach Alter variieren kann. Das Risiko liegt bei Frauen unter 40 Jahren im 8- bis 9-fachen Durchschnitt, bei Frauen über 60 Jahren im Durchschnitt um das 5-fache.

Unter denjenigen, die eine Kopie des Gens tragen, erkranken 14 Prozent im Alter von 50 Jahren und 35 Prozent im Alter von 70 Jahren an Brustkrebs (weniger als bei BRCA-Mutationen).

Menschen, die eine PALB2-Mutation haben und Brustkrebs entwickeln, können ein höheres Risiko haben, an der Krankheit zu sterben.

Menschen, die 2 Kopien des mutierten PALB2-Gens erben, haben eine Art Fanconi-Anämie, die durch eine sehr geringe Anzahl von roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen und Blutplättchen gekennzeichnet ist.

CHEK2

Das CHEK2-Gen kodiert für ein Protein, das bei DNA-Schäden aktiviert wird. Es aktiviert auch andere Gene, die an der Zellreparatur beteiligt sind.

Das Lebenszeitrisiko für Träger von CHEK2-Trunking-Mutationen beträgt 20 Prozent für eine Frau ohne betroffene Verwandte, 28 Prozent für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten zweiten Grades, 34 Prozent für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten ersten Grades und 44 Prozent für eine Frau, bei der sowohl ein Verwandter ersten als auch zweiten Grades betroffen ist.6

Sowohl bei Männern als auch bei Frauen erhöht das Gen auch das Risiko für Dickdarmkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom.

CDH1

Mutationen in CDH1 verursachen eine Erkrankung, die als hereditäres Magenkrebssyndrom bekannt ist.

Menschen, die dieses Gen erben, haben ein lebenslanges Risiko von bis zu 80 Prozent, an Magenkrebs zu erkranken, und bis zu 52 Prozent für die Entwicklung von lobulärem Brustkrebs.

Das Gen kodiert für ein Protein (epitheliales Cadherin), das den Zellen hilft, aneinander zu kleben (einer der Unterschiede zwischen Krebszellen und normalen Zellen besteht darin, dass Krebszellen diese Adhäsionschemikalien fehlen, die sie kleben lassen). Krebserkrankungen bei Menschen, die diese Mutation erben, bilden eher Metastasen.

PTEN

Mutationen im PTEN-Gen sind eine der häufigsten Tumorsuppressorgen-Mutationen. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum regulieren und den Zellen auch helfen, zusammenzuhalten.

Mutationen im Gen scheinen das Risiko zu erhöhen, dass Krebszellen von einem Tumor abbrechen und metastasieren. PTEN ist mit einem Syndrom verbunden, das PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom sowie Cowden-Syndrom genannt wird.7

Frauen, die eine PTEN-Mutation tragen, haben ein lebenslanges Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, bis zu 85 Prozent und haben auch ein erhöhtes Risiko für gutartige Brustveränderungen wie fibrozystische Erkrankungen, Adenose und intraduktale Papillomatose.

Die Mutationen sind auch mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs (und gutartige Gebärmuttermyome), Schilddrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Melanom und Prostatakrebs verbunden.

Zu den nicht krebsbedingten Symptomen gehören ein großer Kopf (Makrozephalie) und die Neigung zur Bildung gutartiger Tumoren, die als Hamartome bekannt sind.

STK11

Mutationen in STK11 sind mit einer genetischen Erkrankung verbunden, die als Peutz-Jegher-Syndrom bekannt ist. STK11 ist ein Tumorsuppressorgen, das am Zellwachstum beteiligt ist.

Neben einem erhöhten Brustkrebsrisiko (mit einem Lebenszeitrisiko von bis zu 50 Prozent) birgt das Syndrom ein erhöhtes Risiko für viele Krebsarten, darunter Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterkrebs und mehr.

Nicht-krebsbedingte Erkrankungen, die mit der Mutation verbunden sind, umfassen nicht-krebsartige Polypen im Verdauungstrakt und im Harnsystem, Sommersprossen im Gesicht und im Inneren des Mundes und mehr. Brustkrebs-Screening wird häufig Frauen ab dem 20. Lebensjahr empfohlen und oft mit MRT mit oder ohne Mammographie.

TP53

Das TP53-Gen kodiert für Proteine, die das Wachstum abnormaler Zellen stoppen.

Diese Mutationen sind bei Krebs sehr häufig, wobei erworbene Mutationen im p53-Gen bei etwa 50 Prozent der Krebsarten gefunden werden.

Erbliche Mutationen sind seltener und mit Erkrankungen verbunden, die als Li-Fraumeni-Syndrom oder Li-Fraumeni-ähnliches Syndrom (mit einem geringeren Krebsrisiko) bekannt sind. Die Mehrheit der Menschen, die die Mutation erben, entwickeln Krebs im Alter von 60 Jahren und neigen zusätzlich zu Brustkrebs dazu, Knochenkrebs, Nebennierenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Hirntumore, Leukämie und mehr zu entwickeln. 8 Es ist nicht ungewöhnlich, dass Menschen mit der Mutation mehr als einen primären Krebs entwickeln.

Es wird angenommen, dass ererbte Mutationen im p53-Gen für etwa 1 Prozent der Fälle von erblichem Brustkrebs verantwortlich sind. Brustkrebs, der mit der Mutation assoziiert ist, ist oft HER2-positiv und weist einen hohen Tumorgrad auf.

Lynch-Syndrom

Das Lynch-Syndrom oder erblicher Darmkrebs ohne Polyposis ist mit Mutationen in mehreren verschiedenen Genen verbunden, darunter PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 und EPCAM.

Vor allem PMS2 wird mit einem doppelt so hohen Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Das Gen fungiert als Tumorsuppressorgen und kodiert für ein Protein, das beschädigte DNA repariert.

Neben Brustkrebs bergen diese Mutationen ein hohes Risiko für Krebserkrankungen des Dickdarms, der Eierstöcke, der Gebärmutter, des Magens, der Leber, der Gallenblase, des Dünndarms, der Niere und des Gehirns.

Andere Mutationen

Es gibt mehrere andere Genmutationen, die mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs verbunden sind, und es wird erwartet, dass in naher Zukunft weitere entdeckt werden. Einige davon sind:

• BRIP1

• BARD1

• MRE11A

• NBN

• RAD50

• RAD51C

• SEC23B

• BLM

• MUTYH

Brustkrebs und Gentests

Derzeit stehen Tests für BRCA-Genmutationen sowie die Mutationen ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B und TP53 zur Verfügung, wobei eine Erweiterung dieses Bereichs erwartet wird in naher Zukunft dramatisch.

Die Verfügbarkeit dieser Tests wirft jedoch viele Fragen auf. Wer könnte zum Beispiel erblich bedingten Brustkrebs haben und wer sollte getestet werden? Was sollten Sie tun, wenn Sie positiv auf eines dieser Gene testen?

Im Idealfall sollten alle Tests nur unter Anleitung und Hilfe eines genetischen Beraters durchgeführt werden. Dafür gibt es zwei Gründe.

Einer ist, dass es verheerend sein kann zu erfahren, dass Sie eine Mutation tragen, die Ihr Risiko erhöhen kann, und die Anleitung von jemandem, der sich der empfohlenen Behandlung und Screening bewusst ist, ist von unschätzbarem Wert.

Wie bereits erwähnt, bergen einige Mutationen ein hohes Risiko und andere ein viel geringeres Risiko. Einige Mutationen könnten früher im Leben von größerer Bedeutung sein (z. B. in Ihren 20ern), während andere möglicherweise kein frühes Screening erfordern. Ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, herauszufinden, was derzeit in Bezug auf das Screening auf Ihre spezielle Mutation empfohlen wird, während Sie alle anderen Risikofaktoren berücksichtigen, die Sie möglicherweise haben.

Der andere Grund, warum eine genetische Beratung so wichtig ist, besteht darin, dass Sie möglicherweise ein erhebliches Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken, selbst wenn Ihre Tests negativ sind. Es gibt noch viel zu lernen, und ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, Ihre Familienanamnese zu überprüfen, um festzustellen, ob Sie trotz negativer Tests ein hohes Risiko tragen, und das Screening entsprechend planen.

Unterstützung bei erblich bedingtem Brustkrebs

So wie Menschen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde, Unterstützung brauchen, brauchen diejenigen, die Gene tragen, die das Risiko erhöhen, Unterstützung. Glücklicherweise gibt es Organisationen, die sich speziell auf die Unterstützung von Menschen in dieser Situation konzentrieren.

Eine Organisation, FORCE, die ein Akronym für Facing Our Risk of Cancer Empowered ist, bietet eine Hotline, ein Message Board und Informationen für diejenigen, die mit erblicher Krebserkrankung konfrontiert sind.

Andere Organisationen und Unterstützungsgemeinschaften stehen zur Verfügung, um Menschen bei der Bewältigung der Entscheidungen im Zusammenhang mit der Diagnose erblicher Brustkrebs zu helfen.

Der Begriff "Previvor" wurde von FORCE geprägt, um Menschen zu beschreiben, die eine Veranlagung für Brustkrebs überleben. Wenn Sie mit dieser Situation konfrontiert sind, sind Sie nicht allein und mit dem Hashtag #previvor finden Sie viele andere auf Twitter und anderen Social-Media-Kanälen.

Ein Wort von Verywell

Es kann überwältigend sein, mehr über die vielen verschiedenen Genmutationen zu erfahren, die das Brustkrebsrisiko über BRCA-Mutationen hinaus erhöhen, aber diese "anderen" Mutationen sind von erheblicher Bedeutung, da BRCA-Mutationen für eine relative Minderheit der familiären Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind. Gleichzeitig steckt die Wissenschaft zum erblichen Brustkrebs noch in den Kinderschuhen und es gibt noch viel zu lernen. Wenn Sie befürchten, dass Sie eine Mutation haben oder gelernt haben, dass Sie eine Mutation haben, ist es hilfreich, so viel wie möglich zu lernen. Erbliche Krebsorganisationen wie FORCE können Ihnen nicht nur weitere Informationen zur Verfügung stellen, sondern Ihnen auch helfen, mit anderen in Kontakt zu treten, die mit ähnlichen Fragen und Bedenken vor einer Reise stehen.