Was ist das Timothy-Syndrom?

Das Timothy-Syndrom (TS) ist eine seltene genetische Störung, die schwere Herzrhythmusstörungen, angeborene Herzfehler und globale Entwicklungsverzögerungen verursacht. Viele Kinder, die mit der Störung geboren wurden, haben charakteristische Gesichtszüge, verbundene Zehen und Finger (Syndaktylie) und Autismus-Spektrum-Zustände.

In der Vergangenheit starben die meisten Kinder, die mit TS geboren wurden, vor dem 3. Lebensjahr, meist an den Folgen eines plötzlichen Herzstillstands, aber die Überlebenschancen haben sich in den letzten Jahren verbessert.1

Obwohl die genaue Prävalenz nicht bekannt ist, wird angenommen, dass TS aufgrund seiner Schwere äußerst selten ist. In einer internationalen Gruppe von 12 großen pädiatrischen Zentren wurden im Laufe von 22 Jahren nur 17 Fälle diagnostiziert.1

Symptome des Timothy-Syndroms

Das zentrale Merkmal von TS ist ein Zustand, der als langes QT-Syndrom bekannt ist, bei dem der Herzmuskel länger als normal braucht, um sich zwischen den Schlägen aufzuladen. Long-QT-Syndrom Subtyp 8 (LQT8) ist der genetische Subtyp, von dem TS-Patienten betroffen sind.

Es ist bekannt, dass das Long-QT-Syndrom, insbesondere der Typ bei TS, eine ventrikuläre Arrhythmie namens Torsades de Pointes verursacht, die schnell zum Tod führen kann. Dies wird oft von strukturellen Herzfehlern und einer Reihe von Symptomen begleitet, die das Nervensystem und andere Körperteile betreffen.

Die meisten Kinder mit TS haben eine klassische oder typische TS, früher TS Typ 1 genannt, die neben einem langen QT durch eine Reihe von Symptomen gekennzeichnet ist:

• Herzrhythmusstörungen: Tachykardien, AV-Block

• Syndaktylie (Finger und Zehen mit Schwimmhäuten)

• Markante Gesichtszüge: tief angesetzte Ohren, abgeflachter Nasenrücken, dünne Oberlippe

• Angeborene Herzfehler: offener Ductus arteriosis (PDA), ventraler Septumdefekt (VSD), offenes Foramen ovale (PFO)

• Kleine, weit auseinanderstehende Zähne

• Schwacher Zahnschmelz und häufige Karies

• Dünnes Kopfhaar, Kahlheit bei der Geburt

• Globale Entwicklungsverzögerung

• Autismus

• Häufige oder wiederkehrende Infektionen

• Anfälle

• Episoden von Hypoglykämie (niedriger Blutzucker)

Es gibt auch einen atypischen TS-Typ (früher TS-Typ 2), der eine schwerere Form des Long-QT-Syndroms sowie ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Tod verursacht. Im Gegensatz zur klassischen Form verursacht der atypische Typ keine Schwimmhäute an Fingern oder Zehen. Darüber hinaus können seine Symptome alle kardialer Natur sein.

Beachten Sie jedoch, dass LQT8 ohne andere Anzeichen eines Timothy-Syndroms auftreten kann.

Komplikationen

Zu den Komplikationen des Timothy-Syndroms, die die Gesundheit eines Kindes weiter beeinträchtigen können, gehören:

• Bronchial- und Nebenhöhleninfektionen: Einige dieser Infektionen bleiben auch bei aggressiver Antibiotikatherapie bestehen und haben zum Tod beigetragen.

• Schwere Hypoglykämie: Ein Blutzuckerspiegel, der unter 36 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) fällt, kann bei Kindern mit TS Arrhythmien auslösen. Dies gilt insbesondere für diejenigen, die Betablocker einnehmen, da diese Medikamente die Symptome einer Hypoglykämie schwerer wahrnehmbar machen können.

Die meisten frühen Todesfälle, die dem Timothy-Syndrom zugeschrieben werden, sind das Ergebnis einer ventrikulären Tachyarrhythmie. Dies ist, wenn sich die unteren Herzkammern schnell und unregelmäßig zusammenziehen, was zu einem plötzlichen Herzstillstand führt.1

Ursachen

Das Timothy-Syndrom wird durch eine Mutation des CACNA1C-Gens verursacht. Dieses Gen liefert dem Körper Anweisungen, wie Kanäle geschaffen werden, um den Zellen Kalzium zuzuführen.

Calcium ist an zahlreichen physiologischen Funktionen beteiligt, einschließlich Herzkontraktionen und Zell-zu-Zell-Kommunikation (einschließlich im Gehirn und Rückenmark).

Beim Timothy-Syndrom bleiben die Kalziumkanäle des Körpers länger geöffnet, als sie sollten, wodurch Kalzium die Zellen überladen kann. Wenn dies im Herzen auftritt, wird der normale Rhythmus gestört, was zu Arrhythmien und einem langen QT-Syndrom führt.

Es ist nicht klar, wie sich die Überladung mit Kalzium auf die Entwicklung und Funktion des Gehirns auswirkt, aber es wird angenommen, dass sie zu intellektuellen Unterschieden bei TS-Patienten beiträgt.

Es ist seit langem bekannt, dass CACNA1C eine Rolle bei der Entwicklung und dem Überleben von Nervenzellen spielt. Es beeinflusst auch die Bewegung von Signalen zwischen Nervenzellen (was als synaptische Plastizität bekannt ist).2

Syndaktylie und Gesichtsdysmorphie werden auch mit genetischen Mutationen in Verbindung gebracht.

Vererbungsmuster

Das Timothy-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, dass ein Kind nur eine Kopie eines mutierten CACNA1C-Gens benötigt, um die Krankheit zu entwickeln.

Die meisten Fälle sind das Ergebnis einer neuen Genmutation, da es keine Hinweise darauf gibt, dass jemand mit TS Kinder hat. Warum eine spontane CACNA1C-Mutation auftritt, ist unbekannt.

Seltener kann TS als Folge eines genetischen Mosaiks auftreten. Mosaik bedeutet, dass der Elternteil die Mutation in einigen Zellen seines Körpers (wie der Eizelle oder dem Spermium) hat, aber nicht in anderen. Mosaik ist mit weniger schweren TS-Symptomen verbunden als diejenigen, die die Mutation autosomal-dominant vererben.

Diagnose

In einer Fallserie lag das durchschnittliche Diagnosealter bei 17 Monaten. Bei einigen Patienten wurde die Diagnose jedoch bei der Geburt gestellt und einer war über 6 Jahre alt.1 Die Diagnose kann eher früher als später gestellt werden, wenn ein Baby oder Kind auffällige Symptome von TS (wie Syndaktylie) hat.

Da das Timothy-Syndrom jedoch so selten ist, haben viele Ärzte keine Erfahrung mit der Diagnose.

Herztests

Eine TS-Diagnose kann erst nach Abklärung der Ursache einer Arrhythmie oder einer langen QT-Periode im Elektrokardiogramm (EKG) erfolgen.

Die QT-Periode ist der Zeitpunkt zwischen dem Aufladen und der Abgabe von Elektrizität während eines Herzschlags. Beim Long-QT-Syndrom wird die Aufladung zwischen den Schlägen verzögert und das Intervall verlängert.

Ein nicht-invasives Echokardiogramm (Ultraschall des Herzens) kann auch verwendet werden, um strukturelle Probleme des Herzens selbst zu erkennen.

Gentest

Gentests sind der nächste Schritt und der beste Weg, um eine TS-Diagnose zu bestätigen. Ein Test namens CACNA1C genetische Sequenzierung kann TS bestätigen. Es kann mit Speichel oder einer Blutprobe von 2 bis 3 Milliliter (ml) durchgeführt werden.3

Wenn bei einem Kind TS diagnostiziert wird, kann es ratsam sein, bei genetischem Mosaik eines Elternteils auch Geschwister zu testen.

Es dauert in der Regel zwischen zwei Wochen und mehreren Monaten, bis die Ergebnisse eines CACNA1C-Gentests zurückgegeben werden.4

Behandlung

Es gibt sowohl Medikamente als auch Verfahren, die die Lebensqualität und Lebensdauer eines Kindes mit TS verbessern können.

Medikamente

Die wichtigsten Medikamente, die zur Behandlung des Timothy-Syndroms verwendet werden können, sind Betablocker wie Nadolol oder Propranolol. Diese können helfen, ein normales QT-Intervall aufrechtzuerhalten.

Auch Kalziumkanalblocker wie Calan (Verapamil) oder Procardia (Nifedipin) wurden eingesetzt. Diese Medikamente verlangsamen die Abgabe von Kalzium an die Zellen.

Beachten Sie jedoch, dass bei dieser Patientengruppe keine Medikamente zu diesem Zweck gründlich untersucht wurden, da es nur wenige Kinder mit dieser Erkrankung gibt.

Zur Behandlung bakterieller Infektionen können Antibiotika verschrieben werden. Makrolid-Antibiotika wie Zithromax (Azithromycin) und alle anderen QT-verlängernden Medikamente müssen vermieden werden.

Verfahren

Wenn ein Neugeborenes einen schweren Herzblock hat, kann ein Herzschrittmacher empfohlen werden, um den Herzschlag zu normalisieren.

Sobald das Kind groß genug ist, profitiert es normalerweise von einem internen Defibrillator (ICD), um das Herz zu "schocken", wenn es plötzlich aufhört zu schlagen. Eine Herzoperation kann auch erforderlich sein, um strukturelle Defekte zu reparieren.

Die Platzierung eines ICDs kann das Überleben eines plötzlichen Herzstillstands signifikant verbessern, sollte dieser auftreten.1

Bei jedem chirurgischen Eingriff ist äußerste Vorsicht geboten, da eine Anästhesie bei Kindern mit TS schwere Arrhythmien auslösen kann.

Andere Überlegungen

Möglicherweise müssen auch die psychiatrischen und entwicklungsbezogenen Bedürfnisse eines Kindes mit TS berücksichtigt werden.

Kinder mit Autismus, die Kommunikations- und Sozialisationsprobleme haben, benötigen möglicherweise angewandte Verhaltenstherapie, Kommunikationstherapie und/oder Medikamente, um Hyperaktivität, Angstzustände und andere Stimmungs- oder Verhaltensmuster zu kontrollieren

TS wird mit schwachem Zahnschmelz und häufigen Karies in Verbindung gebracht, daher muss möglicherweise auf die Zahnhygiene geachtet werden, um Karies und Sekundärinfektionen durch Munderkrankungen zu vermeiden.

Da Kinder mit TS eine Arrhythmie aufgrund von Hypoglykämie haben können und eine Betablocker-Therapie die Symptome maskieren kann, müssen sie sich möglicherweise einer regelmäßigen Glukosekontrolle unterziehen, um Ereignisse mit niedrigem Blutzucker zu vermeiden.

Ein Wort von Verywell

Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass das Timothy-Syndrom keinen vorherbestimmten Verlauf oder Ausgang hat. Einige Kinder mit TS leben jahrelang und können bei richtiger Behandlung viele der schwerwiegenderen Manifestationen der Erkrankung vermeiden.

Eine frühzeitige Diagnose ist der Schlüssel zur nachhaltigen Kontrolle der TS-Symptome. Wenn Sie den Verdacht haben, dass Ihr Kind TS hat oder sich fragen, warum es nach einem Arrhythmieereignis nicht untersucht wurde, fragen Sie Ihren Arzt nach Gentests oder holen Sie eine Zweitmeinung von einem klinischen Genetiker ein.