Что такое ангиогенез при раке

Ангиогенез определяется как образование новых кровеносных сосудов для поддержки роста тканей. Это необходимо для развития ребенка и «хорошо» для восстановления тканей, но плохо для рака. Фактически, ангиогенез является признаком рака, поскольку он необходим как для роста (прогрессирования), так и для распространения (метастазирования) рака. Прежде чем опухоль сможет вырасти до размера более нескольких миллиметров, необходимы новые кровеносные сосуды, чтобы обеспечить адекватное снабжение клеток кислородом и питательными веществами. Поскольку опухоли не могут расти в отсутствие ангиогенеза, лекарства, называемые ангиогенезом, теперь используются при нескольких типах рака.

Ангиогенез включает прорастание или расщепление новых сосудов от уже имеющихся кровеносных сосудов (существующей сосудистой сети), в отличие от термина васкулогенез, который означает «происхождение» новых кровеносных сосудов. Из-за его важности ангиогенез тщательно регулируется обоими веществами, которые стимулируют и подавляют этот процесс.

Определение и основы

Термин ангиогенез происходит от корневых слов angio, что означает кровь, и genesis, что означает образование. Термин лимфангиогенез относится к образованию как новых кровеносных сосудов, так и лимфатических сосудов.

История

Концепция ангиогенеза была впервые выдвинута несколько столетий назад, но зависимость роста опухоли от ангиогенеза не была хорошо изучена до начала 1970-х годов, когда Джуда Фолкман заподозрил, что предотвращение образования новых кровеносных сосудов при небольших раковых опухолях может предотвратить их рост. Первый препарат для подавления ангиогенеза был одобрен в 2004 году.

Хороший или плохой ангиогенез (нормальный или ненормальный)

Ангиогенез может быть нормальным и здоровым телесным процессом, когда необходимы новые кровеносные сосуды. Это происходит как часть роста у детей, когда слизистая оболочка матки опадает каждый месяц у менструирующих женщин и когда требуются новые кровеносные сосуды в процессе заживления ран. На самом деле исследователи ищут способы повысить ангиогенез при повреждении тканей, например, после сердечного приступа.

Однако, как и во многих других процессах в организме, здесь существует хрупкий баланс. При раке образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез) - это то, что позволяет опухолям расти.

Ангиогенез означает, по сути, то же самое, что и неоваскуляризация, хотя неоваскуляризация относится к любому типу кровеносных сосудов (артерии, вене, капилляру, лимфатическому сосуду).

Ангиогенез против васкулогенеза

Существует ряд терминов, описывающих рост кровеносных сосудов с некоторыми важными отличиями. Ангиогенез относится к использованию уже существующих кровеносных сосудов. Васкулогенез, напротив, относится к образованию de novo (первоначальному) кровеносных сосудов у эмбриона. Эти кровеносные сосуды de novo возникают из незрелых клеток, известных как ангиобласты, которые дифференцируются (становятся более зрелыми) в эндотелиальные клетки. (Однако есть некоторые исследования, которые предполагают, что васкулогенез может играть роль в некоторых видах рака.)

Роль ангиогенеза в росте рака

Ангиогенез представляет интерес при раке, потому что для роста и метастазирования рака требуется образование новых кровеносных сосудов. Для того, чтобы рак вырастал больше примерно одного миллиметра (1 мм), должен иметь место ангиогенез. Рак делает это, выделяя вещества, которые стимулируют ангиогенез и, следовательно, рост рака.

Роль в метастазировании (распространение)

Помимо того, что он является процессом, необходимым для роста и проникновения рака в соседние ткани, ангиогенез необходим для возникновения метастазов. Чтобы раковые клетки могли путешествовать и создавать новый дом где-то за пределами своего происхождения, этим клеткам необходимо ввести новые кровеносные сосуды, чтобы поддерживать свой рост в новых местах.

Процесс ангиогенеза

Процесс ангиогенеза включает несколько этапов с участием эндотелиальных клеток (клеток, выстилающих сосуды). Это включает:

• Инициирование: процесс ангиогенеза должен быть активирован некоторым сигналом (до этого считается, что кровеносные сосуды должны расширяться и становиться более проницаемыми).

• Прорастание и рост (разрастание)

• Миграция

• Формирование трубки

• Дифференциация (созревание)

Рак также привлекает клетки, известные как перициты, которые важны для поддержки новых кровеносных сосудов.

Весь процесс тщательно регулируется белками, которые в любом случае могут склонить чашу весов; либо активация, либо ингибирование ангиогенеза. На каждом из этих этапов микроокружение опухоли или нормальная ткань, окружающая опухоль, играет решающую роль.

Когда это происходит

Обычно ангиогенез можно рассматривать как «выключенный». Когда новые кровеносные сосуды необходимы для заживления ран или после менструации, процесс может быть снова «включен», но обычно на очень короткий период времени. Однако даже когда ангиогенез «включен», он тщательно регулируется сигналами окружающей среды.

Считается, что недостаток кислорода (гипоксия) в опухоли стимулирует ангиогенез. Это происходит, когда отношение площади поверхности к объему опухоли слишком мало для одной только диффузии, чтобы «прокормить» опухоль. В ответ на гипоксию раковые клетки посылают сообщения или «сигналы» соседним кровеносным сосудам, которые стимулируют сосуды к росту новых расширений, которые будут снабжать опухоль.

Это пример важности микроокружения опухоли, поскольку раковые клетки фактически «рекрутируют» нормальные клетки поблизости, чтобы способствовать их росту.

(Детали этой передачи сигналов выходят за рамки данной статьи, но считается, что гипоксия в раковых клетках приводит к выработке фактора, индуцируемого гипоксией. Этот фактор, в свою очередь, увеличивает экспрессию генов (приводит к выработке кодированных белков для генов), которые приводят к ангиогенезу. Один из этих генов - VEGF.)

Как это происходит

В ответ на гипоксию раковые клетки могут либо сами секретировать сигналы, либо влиять на другие клетки, чтобы они секретировали сигналы. Примером одного из этих мессенджеров является VEGF или фактор роста сосудистого энодотелия. VEGF, в свою очередь, связывается с рецепторами VEGF на нормальных эндотелиальных клетках (клетках, выстилающих кровеносные сосуды), давая им сигнал к росту (и увеличению их выживаемости). Однако при раке ангиогенез требует как активирующих факторов, так и ингибирования ингибирующих факторов.

Регуляция ангиогенеза

Мы использовали приведенный выше пример VEGF, но на самом деле существуют десятки белков, которые как активируют, так и ингибируют ангиогенез. Хотя повышенная активность активирующих факторов важна, считается, что одной активации недостаточно для возникновения ангиогенеза при раке. Факторы, тормозящие рост кровеносных сосудов, также должны проявлять меньшую активность, чем в противном случае.

Активационные и активирующие факторы

Существует ряд различных белков, которые могут стимулировать (активировать ангиогенез) посредством различных сигнальных путей. Некоторые из них включают

• Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF): VEGF «экспрессируется» примерно в 50% случаев рака.

• Фактор роста тромбоцитов (PDGF)

• Основной фактор роста фибробластов (bFGF)

• Трансформирующий фактор роста

• Фактор некроза опухоли (TNF)

• Фактор эпидермального роста

• Фактор роста гепатоцитов

• Колониестимулирующий фактор гранулоцитов

• Фактор роста плаценты

• Интерлейкин-8

• Другие вещества, включая другие цитокины, ферменты, разрушающие кровеносные сосуды, и многое другое.

Активирующие факторы часто работают вместе при росте опухоли. Например, эндотелиальные клетки, которые активируются VEGF, могут секретировать полученный из тромбоцитов фактор роста. PDGF, в свою очередь, связывается с рецепторами перицитов (поддерживающих клеток, указанных выше). Это связывание заставляет перициты секретировать больше VEGF, тем самым ускоряя процесс.

Ингибирование и ангиогенные ингибиторы

Есть также ряд веществ, которые играют ингибирующую роль в остановке или предотвращении ангиогенеза. Некоторые из них включают:

• Ангиостатин

• Эндостатин

• Интерферон

• Фактор тромбоцитов 4

• Белок тромбоспондин-1 (этот белок, по-видимому, подавляет рост и миграцию эндотелиальных клеток и активирует ферменты, вызывающие гибель клеток)

• Пролактин

• Интерлейкин-12

Как уже отмечалось, ангиогенез при раке требует как активации, так и снижения ингибирования факторов ангиогенеза. Пример того, как это происходит, - наличие мутаций TP53 (мутации встречаются примерно в половине случаев рака). Ген p53 кодирует белок (опухолевый белок 53), который защищает от развития рака. Когда белок является ненормальным (продуцируется мутировавшим геном), одним из эффектов является снижение выработки тромбоспондина-1, тормозящего фактора.

Регуляция ангиогенеза и метастазов

Регулирование (баланс активирующих и ингибирующих факторов) ангиогенеза может помочь объяснить, почему рак с большей вероятностью распространяется на одни ткани (например, кости, печень или легкие), чем на другие. Некоторые ткани производят больше тормозящих факторов, чем другие.

Типы ангиогенеза

Существует два основных типа ангиогенеза (существуют также менее распространенные типы, которые здесь не обсуждаются):

• Прорастание ангиогенеза: прорастание ангиогенеза является наиболее изученной формой ангиогенеза и описывает, как новые кровеносные сосуды по существу прорастают из существующих сосудов, во многом подобно росту ветвей дерева по мере того, как дерево увеличивается в размере.

• Расщепляющий ангиогенез: также называемый интусцептивным ангиогенезом, расщепляющий ангиогенез был впервые описан в 1986 году.

Важно отметить, что когда ангиогенез запускается гипоксией (как при раке), образующиеся кровеносные сосуды не «нормальные», а скорее структурно аномальные, так что они неравномерно распределяются в опухоли, и даже тогда кровоток может быть неровным и непоследовательным.

Ангиогенез и лечение рака

Обращение к ангиогенезу может играть роль в лечении за счет использования ингибиторов ангиогенеза, но важно отметить, что ангиогенез может влиять и на другие виды лечения. Например, образование новых кровеносных сосудов (поскольку они отличаются от нормальных кровеносных сосудов) может препятствовать способности химиотерапевтических препаратов достигать опухоли.

Ингибиторы ангиогенеза

Ингибиторы ангиогенеза (препараты против ангиогенеза) - это лекарственные средства, которые блокируют способность опухолей образовывать новые кровеносные сосуды и, следовательно, расти и распространяться. Эти лекарства могут влиять на процесс ангиогенеза в нескольких различных точках. Некоторые из этих препаратов подавляют ангиогенез, связываясь непосредственно с VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), так что он больше не может посылать сигналы, стимулирующие этот процесс. Другие лекарства действуют на разных участках процесса. Поскольку они специально нацелены на пути, участвующие в росте рака, их называют таргетной терапией.

В отличие от многих лекарств от рака, эти лекарства иногда могут работать при разных типах рака. Кроме того, развитие резистентности может вызывать меньше беспокойства, чем в случае многих доступных в настоящее время методов лечения. Тем не менее, нормальные клетки рядом с опухолью (микроокружение опухоли) могут вмешиваться в их действие, производя белки, которые позволяют продолжаться ангиогенезу, и считается, что это вмешательство может, по крайней мере, частично отвечать за более низкую эффективность лекарств у людей по сравнению с что видели в лаборатории.

Некоторые доступные в настоящее время лекарства и виды рака, от которых они иногда используются, включают:

• Аффинитор или зортресс (эверолимус): метастатический рак груди, нейроэндокринные опухоли (поджелудочной железы или PNET), рак почки, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (доброкачественная опухоль головного мозга).

• Авастин (бевацизумаб): рак легких, рак почек и колоректальный рак.

• Капрелса (вандетаниб): рак щитовидной железы (медуллярный).

• Кометрик (кабозантиниб): рак почки, медуллярный рак щитовидной железы.

• Цирамза (рамуцирумаб): рак желудка, колоректальный рак, рак легких.

• Инлита (акситиниб): рак почки.

• Ленвима (мезилат ленватиниба)

• Нексавар (сорафениб): рак почки, рак печени, рак щитовидной железы.

• Ревлимид (леналидомид): множественная миелома, лимфома из клеток мантии.

• Стиварга (регорафениб): опухоли стромы желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак.

• Сутент (сунитиниб): рак почки, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, опухоли стромы желудочно-кишечного тракта.

• Синовир или таломид (талидомид): множественная миелома

• Вотриент (пазопаниб): саркома мягких тканей, рак почки.

• Залтрап (зив-афиберсепт): рак прямой кишки.

Ангиогенез в сочетании с другими видами лечения рака

Ингибиторы ангиогенеза обычно наиболее эффективны в сочетании с другими видами лечения, такими как химиотерапия. Причину, по которой это делается, легче понять, если посмотреть на механизм действия ингибиторов ангиогенеза. Ингибиторы ангиогенеза не убивают раковые клетки, а просто препятствуют их росту и распространению (метастазированию). Следовательно, чтобы избавиться от опухоли, необходимо сочетать другие методы лечения с этими лекарствами.

Побочные эффекты

Ангиогенез имеет общие побочные эффекты, такие как усталость, диарея, плохое заживление ран и гипотиреоз, но иногда также может приводить к серьезным побочным реакциям. Некоторые из них включают:

• Кровоизлияние

• Сгустки крови

• Высокое кровяное давление

• Сердечная недостаточность

• Перфорация пищеварительного тракта

• Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, заболевание головного мозга, которое может привести к головным болям, спутанности сознания, потере зрения и судорогам.

Антиангиогенная диета

Роль антиангиогенных продуктов (продуктов, содержащих компоненты, подавляющие ангиогенез) в лечении рака у людей неизвестна, хотя доклинические исследования (исследования в лаборатории и на животных) показали, что диета может сыграть свою роль. Однако, говоря о диете, важно подчеркнуть, что антиангиогенное питание, даже если в будущем будет обнаружено, что оно поможет в лечении рака, не заменяет стандартные методы лечения рака.

Тем не менее, многие продукты, которые можно классифицировать как антиангиогенные, являются частью здорового питания, рекомендованного большинством онкологов. Некоторые из этих продуктов включают:

• Крестоцветные овощи: брокколи, цветная капуста, капуста, брюссельская капуста, редис.

• Цитрусовые продукты: апельсины, лимоны, грейпфрут.

• Приправы: чеснок, петрушка, куркума, мускатный орех

• Ягоды: малина, черника, ежевика, клубника.

Исследования, посвященные роли определенных продуктов питания в здоровье и болезнях, были неоднозначными и иногда разочаровывающими, и похоже, что диета, богатая разнообразными продуктами питания, содержащими различные фитохимические вещества (химические вещества на основе растений), является ключевой. По этой причине Американский институт исследований рака рекомендует каждый день есть «радужную» пищу. Средиземноморская диета связана с более низким риском смерти в целом, и исследование 2019 года показало, что средиземноморская диета очень богата антиангиогенными продуктами.

Ангиогенез при других состояниях здоровья

Ангиогенез играет роль не только в раке, но и во многих состояниях здоровья. Нарушение регуляции ангиогенеза важно в:

• Атеросклероз

• Диабетическая ретинопатия

• Возрастная дегенерация желтого пятна

• Некоторые аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и псориаз.

Подобно тому, как методы лечения для остановки или уменьшения ангиогенеза были признаны эффективными при лечении некоторых видов рака и могут помочь при некоторых заболеваниях глаз и аутоиммунных состояниях, поиск способов стимулирования ангиогенеза может оказаться полезным при ишемической болезни сердца (болезни сердца из-за отсутствия кровотока в коронарные артерии), язвы кожи у людей с диабетом, заболеваниями периферических сосудов и способствующие заживлению ран.

Слово от Verywell

Исследования ангиогенеза при раке имеют решающее значение, поскольку он играет роль в росте и распространении всех типов рака, а также других заболеваний. Поскольку этот процесс требует привлечения нормальных клеток рядом с опухолью, исследования, которые сейчас изучают тканевое микроокружение, надеются пролить больше света на то, почему ингибирование ангиогенеза на сегодняшний день привело к менее чем оптимальным ответам при лечении рака.