Почему гены-супрессоры опухолей важны при раке

Гены-супрессоры опухолей вырабатывают белки, регулирующие рост клеток, и они играют важную роль в предотвращении развития раковых клеток.

Когда гены-супрессоры опухолей изменяются или инактивируются из-за мутации (либо той, которая присутствует при рождении, либо возникает в более позднем возрасте), они производят белки, которые менее эффективны в контроле роста и / или восстановления клеток. Результатом является неконтролируемый рост поврежденных или аномальных клеток, что приводит к неконтролируемому росту и развитию раковых опухолей.

Гены-супрессоры опухолей также известны как антионкогены или гены потери функции.

Типы генов-супрессоров опухолей

Гены-супрессоры опухолей бывают трех основных типов. У каждого типа своя функция:

• Сказать клеткам замедлиться и перестать делиться

• Восстановление повреждений клеточной ДНК, которые возникают в результате деления и могут привести к раку

• Заставить поврежденные клетки запустить процесс, называемый запрограммированной гибелью клеток или апоптозом.

Онкогены против генов-супрессоров опухолей

В развитии рака участвуют два основных типа генов: онкогены и гены-супрессоры опухолей. Термин онкогены буквально означает «гены рака», и эти гены приводят к неконтролируемому росту клеток. (Протоонкогены - это гены, которые помогают клеткам расти, и когда они мутируются, чтобы они плохо функционировали, их называют онкогенами).

Гены-супрессоры опухолей легче описать с помощью аналогии.

Аналогия с вождением: гены-супрессоры опухолей - это тормоза

Исследования рака все больше и больше углубляются в иммунотерапию из-за того, что были обнаружены «переключатели» для рака. Это может быть очень техническим и запутанным, поэтому может помочь думать о клетках как о машинах.

В каждой ячейке есть ускоритель и тормоза. В нормальных авто оба работают нормально. Несколько процессов обеспечивают балансировку, чтобы машина двигалась стабильно, но не разбивалась.

Рак начинается с серии мутаций в генах. Гены действуют как план для создания белков с различными функциями. В некоторых мутациях нет ничего страшного, они едут спокойно и ни с чем не связываются. Их называют пассажирскими мутациями.

Затем мы переходим к мутациям драйверов. Водитель может решить ехать слишком быстро или слишком медленно, и именно эти мутации драйвера стимулируют рост раковых клеток.

Рак может быть связан с проблемами либо с ускорителем, либо с тормозами, но часто повреждение как онкогенов, так и генов-супрессоров опухоли происходит до развития рака. Другими словами, акселератор должен быть прижат к полу, И тормоза должны работать со сбоями. Тот факт, что для рака часто требуется ряд различных мутаций, отчасти является причиной того, что рак чаще встречается у пожилых людей. Чем больше времени, тем больше мутаций.

В этой автомобильной аналогии:

• Онкогены - это гены, контролирующие ускоритель

• Гены-супрессоры опухолей контролируют тормоза

Используя эту аналогию в отношении различных типов генов-супрессоров опухолей, перечисленных выше:

• Некоторые типы несут ответственность за нажатие на тормоза.

• Некоторые ремонтируют сломанные тормоза

• Другие отбуксируют машину, когда ее невозможно починить.

Наследование и онкогены против генов-супрессоров опухолей

Между онкогенами и генами-супрессорами опухолей при раке существует несколько важных различий.

В целом онкогены преобладают. В нашем теле есть два набора каждой из наших хромосом и два набора генов: по одному от каждого из наших родителей. В случае доминантных генов только одна из двух копий должна быть мутирована или ненормальна, чтобы произошел отрицательный эффект.

Взять, к примеру, карие глаза. Если люди наследуют одну копию гена кареглазых и одну копию гена голубоглазых, цвет их глаз всегда будет коричневым. В аналогии с автомобилем требуется только одна копия мутировавшего гена, контролирующего ускоритель, чтобы автомобиль вышел из-под контроля (только один из двух протоонкогенов должен быть мутирован, чтобы стать онкогеном).

Гены-супрессоры опухолей, напротив, имеют тенденцию быть рецессивными. То есть, точно так же, как вам нужны два гена для голубых глаз, чтобы иметь голубые глаза, два гена-супрессора должны быть повреждены, чтобы способствовать развитию рака.

Важно отметить, что связь между онкогенами и генами-супрессорами опухолей намного сложнее, чем это, и эти два часто переплетаются. Например, мутация в гене-супрессоре может привести к образованию белков, которые не могут восстанавливать мутации в онкогене, и это взаимодействие продвигает процесс вперед.

Гены-супрессоры опухолей и "гипотеза двух ударов"

Понимание рецессивной природы генов-супрессоров опухолей может быть полезно для понимания генетической предрасположенности и наследственного рака.

Примерами генов-супрессоров опухолей являются гены BRCA1 / BRCA2, иначе известные как «гены рака груди». Люди, у которых есть мутация в одном из этих генов, имеют повышенный риск развития рака груди (среди других видов рака).

Однако не у всех с этим геном развивается рак груди. Первая копия этих генов мутирует при рождении, но только после того, как после рождения произойдет еще одна мутация (приобретенная мутация или соматическая мутация), образуются аномальные репаративные белки, которые увеличивают риск рака.

Важно отметить, что существует несколько генов, связанных с развитием рака груди (не только гены BRCA), для которых доступно генетическое тестирование, и многие из них считаются генами-супрессорами опухоли.

Эта рецессивная природа называется «гипотезой двух ударов» рака. Первая копия (в приведенном выше примере унаследованная копия дефектного гена) является первым попаданием, а более поздняя мутация в другой копии гена в более позднем возрасте - вторым попаданием.

Следует отметить, что одних только «двух ударов» недостаточно, чтобы привести к раку. Затем должно произойти повреждение клеток ДНК (из-за окружающей среды или из-за нормальных метаболических процессов в клетках), и вместе две мутировавшие копии гена-супрессора опухоли не могут создавать эффективные белки для восстановления повреждений.

Гены-супрессоры опухолей и наследственный рак

По данным Американского онкологического общества, наследственные онкологические синдромы составляют от 5% до 10% случаев рака, 2 но исследования показывают, что процент раковых заболеваний, которые можно отнести к этим генам, может быть намного выше3. Генетический скрининг теперь доступен для нескольких из них. эти синдромы, но во многих случаях генетическая предрасположенность не может быть обнаружена с помощью тестирования. В этом случае людям очень полезно работать с консультантом-генетиком, который может больше узнать о риске на основе семейного анамнеза.

Две основные роли генов-супрессоров опухолей: привратники и смотрители

Как отмечалось ранее, гены-супрессоры опухолей могут действовать как «тормоза» автомобиля тремя основными способами, но подавлять рост клеток, фиксировать поврежденную ДНК или вызывать гибель клетки. Эти типы генов-супрессоров опухолей можно рассматривать как гены-привратники.

Тем не менее, некоторые гены-супрессоры опухолей больше выполняют роль смотрителя. Эти гены создают белки, которые контролируют и регулируют многие функции других генов для поддержания стабильности ДНК.

В приведенных ниже примерах Rb, APC и p53 действуют как привратники. Напротив, гены BRCA1 / BRCA2 действуют в большей степени как заботящиеся о них и регулируют активность других белков, участвующих в росте и восстановлении клеток.

Примеры

Было идентифицировано много различных генов-супрессоров опухолей, и, вероятно, в будущем будет идентифицировано еще больше.

История

Гены-супрессоры опухоли впервые были идентифицированы у детей с ретинобластомой. В ретинобластоме, в отличие от многих генов-супрессоров опухоли, наследуемый опухолевый ген является доминантным и, следовательно, позволяет раку развиваться у маленьких детей. Если один из родителей несет мутировавший ген, то 50 процентов их детей унаследуют этот ген и будут подвержены риску развития ретинобластомы.

Общие примеры

Некоторые примеры генов-супрессоров опухолей, связанных с раком, включают:

• RB: ген-супрессор, ответственный за ретинобластому.

• Ген p53: Ген p53 создает белок p53, который регулирует репарацию генов в клетках. Мутации в этом гене вызывают около 50 процентов раковых заболеваний. Унаследованные мутации в гене p53 встречаются гораздо реже, чем приобретенные, и приводят к наследственному состоянию, известному как синдром Ли Фраумени. Р53 кодирует белки, которые говорят клеткам умирать, если они не подлежат восстановлению, и этот процесс называется апоптозом.

• Гены BRCA1 / BRCA2: эти гены ответственны за от 5 до 10 процентов случаев рака груди, но мутации как гена BRCA1, так и мутации гена BRCA2 также связаны с повышенным риском других видов рака. (BRCA2 также связан с повышенным риском рака легких у женщин.)

• Ген APC: эти гены связаны с повышенным риском рака толстой кишки у людей с семейным аденоматозным полипозом.

• Ген PTEN: Ген PTEN является одним из генов, не относящихся к BRCA, которые могут увеличивать риск развития рака груди у женщины (до 85 процентов пожизненного риска). Это связано как с синдромом опухоли гамартомы PTEN, так и с синдромом Каудена. Ген кодирует белки, которые способствуют росту клеток, но также помогают клеткам держаться вместе. При мутации гена повышается риск того, что раковые клетки «отломятся» или дадут метастазы.

В настоящее время идентифицировано более 1200 генов-супрессоров опухолей человека. В Техасском университете есть база данных генов-супрессоров опухолей, в которой перечислены многие из этих генов.

Гены-супрессоры опухолей и лечение рака

Понимание генов-супрессоров опухолей также может помочь немного объяснить, почему методы лечения, такие как химиотерапия, не полностью излечивают рак. Некоторые методы лечения рака стимулируют клетки к самоубийству. Поскольку некоторые гены-супрессоры опухолей запускают процесс апоптоза (гибели клеток), когда они не работают должным образом, раковые клетки могут быть не в состоянии пройти через процесс апоптоза, как другие клетки.

Слово от Verywell

Изучение функции генов-супрессоров опухолей и онкогенов, участвующих в формировании рака, а также характеристик раковых клеток и того, чем раковые клетки отличаются от нормальных клеток, может помочь исследователям найти новые способы выявления людей, подверженных риску рака, и для лечения возникающих раковых заболеваний.

Эксперты знают, что важны не только изменения в самих геномах, но и изменение способа экспрессии генов без генетических изменений (известное как эпигенетика) играет роль в развитии рака. Возможно, что изменения в окружающей среде наших тканей могут повлиять на «экспрессию» белков-супрессоров опухолей, производимых этими тканями.

Например, в одном исследовании изучалась роль лекарственных растений в активации молекул-супрессоров опухолей 5, а в нескольких других исследованиях изучалась роль режимов питания в активации супрессоров опухолей6.